Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

Подверженность бактерий мутациям явно указывала на наличие в них генов. Естественно было попытаться проверить приложимость законов Менделя к размножению бактерий. Для этой цели были выбраны культура Y-10, в которой бактерии в результате искусственно вызванной мутации нуждались в добавлениии извне аминокислот треонина, лейцина и витамина (тиамина), и культура 58-161, дефицитная по витамину биотину и аминокислоте метионину. Для удобства последующих рассуждений Ледерберг дал этим культурам новые наименования: «58-161» превратилась в «культуру ВМТЛ/В^» (то есть биотин^-, метионин^-, треонин⁺, лейцин⁺, тиамин⁺); «Y-Ю» стала называться «B⁺M⁺T L B₁». По аналогии с нейроспорой Ледерберг предположил, что гены, несущие противоположные свойства, например, В⁺и В^-, принадлежат к одной аллели (паре). Ледерберг скрестил два ауксотрофных штамма и получил прототрофное, то есть нормальное (ВЧ^ГТЯ/В^) потомство. Вероятность того, что восстановление метаболизма произошло в результате обратных (тоже случайных) мутаций, была равна 10 ^-21. Оставалось предположить, что прототрофы возникли в результате рекомбинации родительских генов (и проявления при этом доминантных свойств). Так было получено доказательство полового размножения у бактерий. К счастью для Ледерберга, он выбрал для опытов один из немногих штаммов Е. coli, способных к рекомбинации.

Ледерберг наблюдал внешние проявления процесса полового размножения у Е. coli: между двумя бактериями образовывался мостик, по которому, как преполагалось, мужской (гаплоидный, то есть одиночный) набор генов переходил в женскую клетку. Поскольку с помощью светового микроскопа доказать передачу генетического материала бактерий невозможно, Ледерберг искусственно прерывал процесс оплодотворения на начальных стадиях (он просто встряхивал чашку с культурой). В результате только часть генов успевала рекомбинировать. Это не только доказало гипотезу, но и позволило определить локализацию и последовательность генов в хромосоме.

Выясняя механизм трансдукции, Ледерберг в опытах с Salmonella показал, что передача генетического материала от одной бактерии к другой может осуществляться через жидкость, окружающую микроорганизмы, без непосредственного контакта между бактериями. (Позднее было установлено, что роль переносчика генов в этом случае выполняет ^wpyc-бактериофаг.)

В 1953 году Ледерберг экспериментально подтвердил преположение Бернета о том, что бактериальные вирусы (фаги) или их предшественники (профаги) существуют как часть наследственного материала бактериальных клеток.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

В результате работ Ледерберга было показано, что генетический материал бактерии может изменяться в результате одного из четырех процессов: (1) абсорбции ДНК, растворенной в жидкой среде; (2) трансдукции (переноса ДНК фагом); (3) рекомбинации в результате прямого контакта между двумя клетками; и (4) мутации.

Открытия Ледерберга дали прочную основу близкой сердцу любого биолога идее единства органического мира. Они включили бактерии в сравнительные исследования. Возможность искусственно регулировать генотип бактерий была использована в биотехнологии для производства многих ценных веществ. Описанные способы передачи генетического материала позволили глубже проникнуть в механизмы дифференциации опухолевых клеток.

БИОГРАФИЯ

Ледерберг родился 23 мая 1925 года в Монтклэре, Нью-Джерси, США. Он был сыном раввина Цви X. Ледерберга (Zwi Н. Lederberg) и Эстер Голденбаум (Esther Goldenbaum), недавно иммигрировавших в США из Палестины. Он воспитывался в верхнем Манхэттене в Нью-Йорке, где и получил образование в общественной школе, младшей средней школе и средней школе. С 1941 до 1944 года он учился в колледже Колумбия, где получил степень бакалавра зоологии с отличием. С 1944 по 1946 годы он учился в Колледже врачей и хирургов Медицинской школы Колумбийского университета, где проводил исследования с Ф. Дж. Райеном (Е J. Ryan) на кафедре зоологии. Впоследствии он перешел на кафедру микробиологии и ботаники Йельского университета как исследователь, а в течение 1946–1947 годов – как аспирант Тейтема. Он получил степень доктора философии в 1947 году.

В 1947 Ледерберг был назначен ассистентом профессора генетики в Висконсинском университете, где стал доцентом в 1950 году и профессором в 1954 году. Он создал кафедру медицинской генетики (1957), которую возглавлял в течение 1957–1958 годов. Медицинская школа Станфордского университета доверила Ледербергу организацию у себя кафедры генетики и в 1959 году назначила его профессором и заведующим этой кафедрой. Начиная с 1962 года, он заведовал Лабораторий молекулярной медицины имени Кеннеди.

Ледерберг был профессором бактериологии Калифорнийского университета в Беркли в 1950 году и Фулбрайтовским профессором бактериологии в Мельбурнском университете (Австралия) в 1957 году.

Ледерберг активно участвовал в исследованиях искусственного интеллекта (в информатике) и в экспериментальных программах NASA по поиску жизни на Марсе. С 1978 по 1990 годы он был президентом Рокфеллеровского университета. Позднее работал в Фонде Саклера профессором генетики и информатики.

В 1946 году Ледерберг женился на Эстер Мириам Циммер (Esther Miriam Zimmer), с которой развелся в 1968 году. У них двое детей. В этом же году он женился на Маргарите Штейн Кирш (Marguerite Stein Kirsch).

ЛИТЕРАТУРА

Работы Бидла:

Гены человека и плесневых грибков ⁄ Физика и химия жизни. М., 1960. С. 155–165;

An Introduction to Genetics. Philadelphia, Pennsylvania, 1939 (with A. H. Sturtevant);

The Language of the Gene. London, 1960;

Genetics and Modern Biology. Philadelphia, Pennsylvania, 1963;

The Language of Life. New York, 1966 (with M. M. Beadle).

О нем:

Nobel Prizes in Physics, Chemistry, and Medicine. Medicine or Physiology // Science. 1958. V. 128. N. 3333. P. 1197;

Name Nobel winners. Three Americans won the Nobel Prize in Medicine for genetics research… // Sci. News Lett. 1958. V. 74. N. 19. P. 293;

Current Biography Yearbook. New York, 1956. P. 37–39;

National Cyclopedia of American Biography. V. J. New York, 1964. P. 372–373.

Работы Тейтема:

Genetic control of biochemical reactions in neurospora // Proc. Nat. Acad. Sci. 1941. V. 27. P. 499–506 (with G. Beadle);

Genetic control of biochemical reactions in neurospora: An aminobenzoicless mutant // Proc. Nat. Acad. Sci. 1942. V. 28. P. 234–264 (with G. Beadle);

Gene recombination in the bacterium Escherichia coli // J. Bacteriol. 1947. V. 53. P. 673–684 (with J. Lederberg);

Sex in bacteria: Genetic studies, 1945–1952//Science. 1953. V. 118.N.30–59. P. 169–175 (with! Lederberg).

О нем:

Nobel Prizes in Physics, Chemistry, and Medicine. Medicine or Physiology // Science. 1958. V. 128. N. 3333. P. 1197;

Name Nobel winners. Three Americans won the Nobel Prize in Medicine for genetics research… // Sci. News Lett. 1958. V. 74. N. 19. P. 293;

Current Biography Yearbook. New York, 1959. P. 437–439;

National Cyclopedia of American Biography. V. J. New York, 1964. P. 475.

Работы Ледерберга:

Papers in microbal genetics. Madison, Wisconsin, 1952;

Viruses, genes and cells//Bacteriol. Rev. 1957. V. 21. P. 133–139;

Bacterial reproduction // Harvey Lectures. 1959. V. 53. P. 69–82;

Tables and Algorithms for Calculating Functional Groups of Organic Molecules in High Mass Spectrometry. Palo Alto, California, 1964.

О нем:

Nobel Prizes in Physics, Chemistry, and Medicine. Medicine or Physiology // Science. 1958. V. 128. N. 3333. P. 1197;

Name Nobel winners. Three Americans won the Nobel Prize in Medicine for genetics research… // Sci. News Lett. 1958. V. 74. N. 19. P. 293;

Current Biography Yearbook. New York, 1959. P. 251–252;

Biographical Encyclopedia of Scientists. New York, 1981. P. 479–480.

Генетика и эмбриология

СЕВЕРО ОЧОА, США

(SEVERO OCHOA)

1905–1993

АРТУР КОРНБЕРГ, США

(ARTHUR KORNBERG)

1918

1933

1935

1946

1958

1959

1962

1965

1966 (а)

1968

1969

1975

1978

1983

1989

1993

1995

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие механизмов биологического синтеза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот»

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие ферментов, катализирующих синтез ДНК и РНК и произведение синтеза нуклеиновых кислот вне живого организма («в пробирке»).

ПРЕДЫСТОРИЯ

К синтезу Очоа и Корнбергом ДНК и РНК вели две, поначалу параллельные, затем все более переплетавшиеся линии событий. Одна отражала накопление знаний о механизме наследственности, другая – об особых кислотах, находящихся в ядре клетки.

Фридрих Антон Шнейдер (Friedrich Anton Schneider) в 1873 году описал в клеточном ядре органоиды, которые Г. В. Г. Вальдейер (Н. W. G. Waldeyer) в 1888 году назвал хромосомами (греч. цветные тельца). Август Вейсман (August Weismann, 1834–1914) в Германии указал на них как на носителей наследственности. Вскоре цитологи Теодор Бовери (Theodor Boveri) и Уолтер С. Саттон (Walter S. Sutton) заявили, что распределение хромосом между клетками и законы Менделя хорошо соответствуют друг другу В 1909 году датчанин Вильгельм Людвиг Иогансен (Wilhelm Ludwig Johannsen, 1857–1927) назвал содержащиеся в хромосомах носители наследственности генами (от греч. genos — род, происхождение).

Существование генов (которые он называл «элементами») как носителей наследственности постулировал еще создатель генетики Грегор Иоганн Мендель (Gregor Johann Mendel, 1822–1884) в начале 1860-х годов. Его работы были забыты до 1900 года, когда немец Карл Эрих Коррейе (Carl Erich Correns, 1864–1933), голландец Хуго Де Фриз (Hugo De Vries, 1848–1935) и австриец Эрих Чермак-Зейзе-негг (Erich Tschermak-Seysenegg, 1871–1962) одновременно опубликовали свои работы по скрещиванию растений, в которых заново открыли законы Менделя.

Бидл и Тейтем (Нобелевская премия 1958 года) установили, что структура каждого синтезируемого белка закодирована в одном из генов; таким образом, гены управляют синтезом белков, в том числе и ферментов, а ферменты (биологические катализаторы) регулируют другие биохимические процессы в организме.

В 1868 году швейцарский патологоанатом Иоган Фридрих Мишер (Johan Friedrich Miescher, 1811–1887) выделил из клеточного ядра новое вещество, которое он назвал нуклеином (лат. nucleus — ядро), о чем сообщил в 1869 году. В 1889 году немец Рихард Альтманн (Richard Altmann, 1852–1901) назвал это вещество нуклеиновой кислотой. Ее химическая природа была изучена в начале XX века, а в 1940-е годы усилиями многих исследователей было выяснено, что гены образованы одной из нуклеиновых кислот – дезоксирибонуклеиновой (ДНК). В начале 1940-х годов швед Торбьёрн Касперссон (Tornbjorn Caspersson) и бельгиец Ж. Л. Браше (J. L. Brachet) установили, что в тканях, где идет активный синтез белка, наблюдается повышенное содержание рибонуклеиновой кислоты (РНК).

Азотистые основания – аденин, тимин, гуанин, цитозин, входящие в состав ДНК были открыты еще Косселем (Нобелевская премия 1910 года). В 1950 году американец Э.Чаргафф (Е. Chargaff) показал, что количество аденина в молекуле ДНК равно количеству тимина, а количество гуанина – количеству цитозина. Основываясь на этих данных и на результатах рентгеноструктурного анализа молекулы ДНК, выполненного Уилкинсом (Нобелевская премия 1962 года) и Р. Франклин (R.Franklin, 1921–1958), Уотсон и Крик (Нобелевская премия 1962 года) в 1953 году открыли структуру молекулы ДНК и создали ее трехмерную модель – знаменитую двойную спираль.

Таким образом, нуклеиновые кислоты как носители наследственности с уже известной структурой не могли не спровоцировать химиков-синтетиков на попытку создать их in vitro (в пробирке).

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

Очоа и М. Грюнберг-Манаго (М. Grunberg-Manago) выделили из микроорганизма Azotobacter vinelandi новый фермент, обладавший способностью катализировать синтез весьма похожей на РНК молекулы из четырех, трех, двух и даже одного азотистого основания.

В 1955 году Очоа и его сотрудники с помощью этого фермента, названного ими «полинуклеотидфосфорилазой», синтезировали РНК в пробирке из «простых естественных предшественников», как рассказывал об этом Очоа в своей Нобелевской лекции. Из нуклеотиддифосфатов образовывался полимер с высвобождением фосфорной кислоты:

где R – рибоза; Р-Р – пирофосфорная кислота Н₄Р₂О₇; Р – ортофосфат; X – одно или более оснований (аденин, гипоксантин, гуанин, урацил, цитозин); п – число соединяемых единиц.

Для проведения такой реакции нужен был высокоочищенный фермент. Для этого хроматографией экстракта из клеток Azotobacter концентрацию фермента повышали в 600 раз. Кроме того, для синтеза требовалось небольшое количество олигомера (небольшого фрагмента РНК в качестве центра для последующего наращивания цепочки).

Расщепляя полученное вещество фосфодиэстеразой (из змеиного яда или из селезенки) и панкреатической рибонуклеазой, они показали, что синтезированный ими полирибонуклеозид представляет собою линейную цепочку, в которой единицы соединены друг с другом через 3’5’ – фосфодиэстеразные мостики. Молеулярная масса полученного полимера составляла от 30 до 2000 Да.

Из кишечной палочки Escherichia coli Корнберг и его коллеги выделили еще один фермент – ДНК-полимеразу и в 1957 году с ее помощью синтезировали ДНК.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Выделение и очистка полимераз, синтез с их помощью ДНК и РНК были признаны выдающимся достижением биохимии. Они позволили приблизиться к пониманию того, как синтез этих важнейших веществ происходит в клетке.

Создание ДНК и РНК – «носителей жизни» – вне клетки было исключительно важным явлением для теоретической биологии. Усовершенствовав методы, исследователи в 1967 году синтезировали уже не просто молекулу ДНК, а биологически активную, то есть способную служить матрицей для синтеза других молекул ДНК.

Работы Очоа и Корнберга создали новые направления в генетике и биохимии. Они были использованы при разработке способов лечения наследственных заболеваний и злокачественных опухолей.

БИОГРАФИИ:

ОЧОА

Очоа родился в 24 сентября 1905 года в Луарке, Испания, в семье баска Северо Очоа (Severo Ochoa), юриста и предпринимателя, и Кармен де Альборнез (Carmen de Albomez). Очоа окончил училище города Малага, где в 1921 году получил диплом бакалавра. Его интерес к биологии стимулировался публикациями Рамон-и-Кахаля (Нобелевская премия 1906 года), под их влиянием Очоа решил поступить в Медицинскую школу Мадридского университета, откуда выпустился в 1929 году.

Тогда же (1929) Очоа при помощи Испанского совета научных исследований отправился в лабораторию Мейергофа (Нобелевская премия 1922 года) в Институте медицинских исследований Кайзера Вильгельма в Гейдельберге, где исследовал биохимию и физиологию мышцы.

В 1931 году Очоа был назначен лектором по физиологии Мадридского университета. В 1932 году он вместе с Г. У. Дадли (Н. W. Dudley) провел свое первое исследование в области энзимологии в Национальном институте медицинских исследований (Лондон). По возвращении в Мадрид (1934) Очоа был назначен лектором по физиологии и биохимии и позже стал заведующим кафедрой физиологии Института медицинских исследований в Мадриде. В 1936 году он вновь был принят в лабораторию Мейергофа в качестве приглашенного исследователя и работал там над ферментативными этапами гликолиза и ферментации. В Морской биологической лаборатории в Плимуте, Англия, с 1938 по 1941 год Очоа исследовал биологические эффекты витамина В₁.

Во время посещения Оксфорда Очоа заинтересовался ферментативными механизмами окислительного метаболизма, ив 1941 году перебрался в США, где до 1942 года работал в Медицинской школе Вашингтонского университета (Сент-Луис, Миссури), где Карл и Герти Кори (оба – Нобелевская премия 1947 года) работали над проблемами энзимологии. В 1942 году Очоа был назначен исследователем в Медицинскую школу Нью-Йоркского университета, там впоследствии он стал ассистентом профессора биохимии (1945), профессором фармакологии (1946), профессором биохимии (1954) и заведующим каферой биохимии. В 1956 году он получил американское гражданство.

В 1931 году Очоа женился на Кармен Гарсия Кобиан (Carmen Garcia Cobian), детей у них не было.

Очоа умер 1 ноября 1993 года в возрасте 88 лет.

КОРНБЕРГ

Корнберг родился 3 марта 1918 года в Бруклине, Нью-Йорк, в семье Джозефа Корнберга (Joseph Kornberg) и Лены Кац (Lena Katz). Получил образование в городском колледже и Рочестерском университете, откуда выпустился доктором медицины в 1941 году.

В 1941–1942 годах Корнберг работал интерном в госпитале Рочестерского университета (Нью-Йорк), затем – в отделении питания на кафедре физиологии (1942–1945) и руководителем секции ферментов и метаболизма Национального института здоровья в Бетесде, Мэриленд (1947–1953).

В 1946 году Корнберг работал с Очоа в отделениях химии и фармакологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета, в 1947 году – с Карлом и Герти Кори (оба – Нобелевская премия 1947 года) в отделении биохимии Медицинской школы Вашингтонского университета (Сент-Луис, Миссури), в 1951 году – с Г. А. Баркером (Н. A. Barker) в отделении биологии растений университета Калифорнии в Беркли.

С 1953 по 1959 год Корнберг был профессором и заведующим кафедрой микробиологии в Медицинской школе Вашингтонского университета, ас 1959 года профессором и заведующим кафедрой биохимии в Медицинской школе Станфордско-го университета, Калифорния.

В 1943 году он женился на Сильви Рут Леви (Sylvy Ruth Levy). У них три сына.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Очоа:

Ферментативные механизмы генетической информации ⁄ Горизонты биохимии. М., 1964. С. 120–130;

Enzymatic synthesis of nucleic acidlike polynucleotides // Science. 1955. V. 122. N.3176. P. 907–910 (with M. Grunberg-Manago, P. J. Ortiz);

La clare genetica, base quimica de la herencia. Barcelona, 1964;

Macromolecules: Biosynthesis and Function. New York, 1970;

Viruses, Oncogenes, and Cancer. New York, 1985.

Name Nobel winners. Research on two essential life substances, deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid, brought two American biochemists the 1959 Nobel Prize in Medicine // Sci. News Lett. 1959. V. 76. N. 17. P. 269;

О нем:

Nobel Prize for Medicine for 1959: Prof. S. Ochoa. Prof. A. Kornberg//Nature. 1959. V. 184. N. 4692. P. 1021;

Ochoa and Kornberg win Nobel Prize//Science. 1959. V. 130.N. 3382. P. 1099–1100;

Current Biography Yearbook. New York, 1962. P. 327–329.

Работы Корнберга:

О роли фосфоролиза и пирофосфоролиза в метаболизме ⁄ Горизонты биохимии.

M., 1964. С. 191–201;

Biological synthesis of deoxyribonucleic aci&ll Science. 1960. V. 131.N. 3412.P. 1503–1508;

Enzymatic Synthesis of DNA. New York, 1961;

Enzymatic synthesis of DNA. XXIII. Synthesis of circular replicative form of phage Phi X174DNA//Proc. Nat. Acad. Sci. 1967. V. 58. P. 1723–1730 (withM. Goulian);

Enzymatic synthesis of DNA. XXIV. Synthesis of infectious phage Phi X174DNA//Proc. Nat. Acad. Sci. 1967. V. 58. P. 2321–2328 (withM. Goulian, R. Sinsheimer);

DNA Replication. New York, 1980.

О нем:

Nobel Prize for Medicine for 1959: Prof. S. Ochoa. Prof. A. Kornberg //Nature. 1959. V. 184.

N. 4692. P. 1021;

Ochoa and Kornberg win Nobel Prize//Science. 1959. V. 130.N. 3382. P. 1099–1100;

Current Biography Yearbook. New York, 1968. P. 210–212;

Biographical Encyclopedia of Scientists. New York, 1981. P. 448–449.

Name Nobel winners. Research on two essential life substances, deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid, brought two American biochemists the 1959 Nobel Prize in Medicine // Sci. News Lett. 1959. V. 76. N. 17. P. 269;

Иммунные процессы

ФРЕНК МАКФАЛЕЙН БЁРНЕТ, Австралия

(Sir FRANK MACFARLANE BURNET)

1899–1985

ПИТЕР БРАЙАН МЕДАВАР, Великобритания

(PETER BRIAN MEDAWAR)

1915–1987

1901

1905

1908

1913

1919

1930

1951

1960

1972

1980

1984

1987

1996

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие приобретенной иммунологической толерантности».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие того, что способность организма отличать чужие антигены от своих не является полностью наследуемой, ее формирование иногда заканчивается уже после рождения (в течение внутриутробной жизни и иногда некоторое время после рождения индивид сохраняет способность принимать чужую ткань как свою – феномен иммунологической толерантности).

ПРЕДЫСТОРИЯ

С древних времен было известно, что человек не болеет некоторыми болезнями дважды, однако механизмы индивидуальной невосприимчивости не были изучены даже в общих чертах.

В 1798 году Эдуард Дженнер (Edward Jenner, 1749–1823) продемонстрировал эффективность вакцинации — создания искусственной невосприимчивости к натуральной оспе путем заражения человека возбудителем менее опасной коровьей оспы.

Благодаря работам Луи Пастера (Louis Pasteur, 1822–1895) в 1880-е годы распространилось представление о микробах как возбудителях инфекционных болезней. Пастер создал первые методы экспериментального исследования иммунитета.

Мечников (Нобелевская премия 1908 года) предложил клеточную теорию иммунитета, основанную на представлении о фагоцитозе (от греч. phagein – пожирать и лат. cytos — клетка) – способности некоторых белых клеток крови поглощать и переваривать бактерии и другие и чужеродные тела, проникшие в организм.

Фон Беринг (Нобелевская премия 1901 года) в 1890 году показал, что на введение некоторых токсинов (ядов) бактериального происхождения организм отвечает выработкой антитоксинов — специальных белковых молекул, способных связывать токсины. Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) положил представление о защитных молекулах в основу своей гуморальной (лат. humor — жидкость) теории иммунитета. Сами защитные молекулы Эрлих называл амбоцепторами (от лат. ambi — вокруг и (re)ceptum — принимать). Борде (Нобелевская премия 1919 года) именовал их сенситизаторами (лат. sensitivus — чувствительный), но в конце концов утвердилось название «антитело». Было показано, что гуморальный иммунитет специфичен, то есть антитела, выработанные против возбудителя одной болезни, не защищают от возникновения другой.

В первоначальном виде гуморальная теория иммунтитета, как ее сформулировал Эрлих, предполагала существование изначально заложенного в клетках механизма, готового синтезировать антитела к любому антигену, как только он проникнет в организм (селекционная интерпретация). В 1930 годы Ландштейнер (Нобелевская премия 1930 года) установил, что антитела могут образовываться и в ответ на введение искусственных антигенов, не существующих в природе. Этот факт нанес сильный удар по теории селекционной интерпретации, и большинство исследователей, в том числе Полинг (Нобелевская премия по химии 1954 года), стали исповедывать инструктивную интерпретацию, согласно которой механизм ответа изначально не заложен, но формируется после попадания антигена в организм.

Борде (Нобелевская премия 1919 года) первым показал, что переливание животному крови животного другого биологического вида приводит к гемагглютинации — (от греч. háima — кровь и лат. agglutinatio — склеивание) – склеиванию эритроцитов, и объяснил это работой антител. В 1901–1902 годах году Ландштейнер (Нобелевская премия 1930 года) и его сотрудники предложили относить кровь каждого человека к одной из четырех групп: А, В, АВ или 0. Эта классификация основана на том, что на поверхности эритроцитов большинства людей содержатся антигены (участки белковых молекул, способные активировать чужую иммунную систему) А и/или В, а в плазме крови изначально присутствуют готовые антитела к таким антигенам. Если перелить человеку кровь иной группы, чем его собственная, возможна встреча антител с соответствующими им антигенами и как результат – гемагглютинация, закупорка капилляров и нарушение кровотока, иногда смертельное.

На рубеже XIX и XX веков Каррель (Нобелевская премия 1912 года) добился выдающихся результатов в разработке техники сшивания сосудов и трансплантации (лат. transplantо — пересаживать), то есть пересадки органов. После того, как большая часть чисто хирургических трудностей была разрешена, стало очевидным, что главная проблема заключается в другом: безупречно пересаженный орган сначала приживался, а через некоторое время отторгался мощной реакцией иммунной системы. Для клинического применения пересадки органов требовали создания новых способов воздействия на иммунную систему, к тому же основанных на совершенно новых теоретических представлениях.

В 1945 году Р. Д. Оуэн (R. D. Owen) заметил, что у телят-близнецов после рождения в крови сохраняются эритроциты друг друга. Оуэн сделал вывод о том, что обмен кровью происходит еще в утробе матери. Это был первый случай обнаружения химер (от греч. собств. Chimaira). то есть генетически неоднородных организмов. Сам Оуэн, как это часто случается, не понял значения открытого им феномена.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ:

БЁРНЕТ

Вклад Бернета был результатом, главным образом, его теоретических разработок. Он первым обратил внимание на то, что организм каждого позвоночного животного обладет способностью отличать собственные ткани от чужих и именно поэтому он не отвечает иммуной реакцией на антигены собственного тела. С точки зрения Бернета выработка искусственной иммунологической толерантности (лат. tolerantia — терпение) в опытах Оуэна являлась простым расширением «списка собственных антигенов организма» путем внесения в нее информации о чужих антигенах.

Белок или другая макромолекула несет антигенную информацию потому, что содержит в своем составе химические конфигурации (антигенные детерминанты). отличные от любых конфигураций в аналогичных молекулах другого организма. Были получены данные о том, что каждая антигенная детерминанта, подобно активному центру антитела, имеет маленькую площадь (примерно 1–2 нм²), и, чтобы быть активной, она должна быть частью соответствующей молекулы-носителя. На поверхности молекулы могло находиться несколько сотен паттернов, образованных узлами из 3–5 аминокислотных остатков, и каждый из них мог бы играть роль детерминанты. Большая часть потенциальных детерминант донора не отличается от таковых хозяина и потому – инертна.

Сенгер – (Нобелевская премия по химии за 1958 и 1980 годы) обнаружил, что молекулы инсулина у разных видов позвоночных различаются тремя аминокислотными остатками. Поскольку введение бычьего инсулина человеку вызвает у него иммунную реакцию, Бернет предположил, что антигенная информация должна быть сосредоточена в очень небольшой части молекулы.

Эти рассуждения позволили Бернету сформулировать центральную проблему иммунологии: как организм отличает чужие антигены от своих? Бернет предложил следующую аналогию. Представим себе специфическую часть молекулы антитела в виде сегмента (узла) полипептидной цепи, и обозначим ее четырьмя буквами: axqb. Тогда соответствующая антигенная детерминанта будет обозначаться как AXQB. Зададим компьютеру создать список из, скажем, 10⁷ случайных сочетаний этих четырех букв. Затем группа англоязычных экспертов вычеркнет из списка (сотрет из памяти компьютера) все сочетания, которые являются словами английского языка. Все прочие сочетания останутся в памяти компьютера, чтобы активироваться при введении в него соответствующих им «сочетаний букв».

В переводе на язык биологии это подразумевало существование некоего механизма рандомизации (от англ, random — случайный) для создания первичного набора сочетаний и внутриутробного механизма элиминации (лат. eliminare – изгонять) ответов на «собственные» сочетания. Остаток должен был храниться в течение всей жизни, чтобы ответить на любое проникновение «не-своего».

Где же хранилась эта информация? Ерне (Нобелевская премия 1984 года) предполагал, что в глобулинах (белках плазмы крови). Бернет и Д. У. Толмэдж (D. W. Talmage) предпочитали видеть хранителей памяти в лимфоидных клетках (некоторых белых клетках крови и родственных им образованиях). Предполагалось также существование клеточных рецепторов, способных, подобно антителам, связываться с антигенной детерминантой и в результате активировать иммунную реакцию. Количество и доступность таких рецепторов определяли силу иммунной реакции.

Бернет создал методику выращивания вирусов in vitro на клетках куриных эмбрионов, которая была лучшей до тех пор, пока Эндерс (Нобелевская премия 1954 года) не предложил свою. Опыты Бернета с выращиванием вирусов в клетках куриных эмбрионов показали, что эти клетки не вырабатывают антител против вирусов, из чего он сделал вывод о том, что условием возникновения иммунологической толерантности является встреча иммунной системы с антигеном на ранней стадии развития организма.

Достижения Бернета окончательно опровергли инструктивную интерпретацию теории иммунитета и утвердили торжество селекционной интерпретации.

МЕДАВАР

Вклад Медавара заключался в получении им ценнейших экспериментальных данных. Через несколько лет после Оуэна Медавар и Руперт Э. Биллинхем (Rupert Е.Billingham) изучали телят – дизиготных близнецов, то есть близнецов, родившихся из двух оплодотворенных яйцеклеток и потому обладающих неодинаковыми наборами генетической информации. При этом они вовсе не стремились открыть один из основных законов иммунологии, а просто выполняли задание Г. П. Дональда (Н. Р. Donald) – разработать методику, с помощью которой можно было бы надежно отличать дизиготных близнецов от монозиготных (то есть родившихся из одного оплодотворенного яйца). Медавар и Биллинхем пересаживали лоскуты кожи от одного теленка-близнеца другому и обнаружили, что у большей части близнецов трансплантаты (пересаживаемые ткани) прекрасно приживаются. Это происходило и у моно-, и у дизиготных пар, так что Медавар и Биллинхем задания не выполнили – теста не создали. Зато они заметили очевидную аналогию с феноменом Оуэна и сделали то, что отличает великое открытие от результатов рутинной исследовательской работы: они поняли, что открыли способ сделать так, чтобы взрослое животное (называемое хозяином) принимало без отторжения трансплантат от другого животного (донора), принадлежащего к тому же биологическому виду. Для этого сразу же после рождения хозяина надо пересадить ему небольшой фрагмент ткани донора, и в результате в течение всей своей жизни хозяин будет способен принимать от донора любые трансплантаты как свои собственные ткани, без реакции отторжения. Элемент везения здесь тоже присутствовал: химеризм чаще встречается у крупного рогатого скота, чем, например, у овец.

На основании результатов своих исследований на мышах Медавар сформулировал следующие выводы:

1. После пересадки адаптация происходит не в трансплантате, а в организме хозяина, так антигенные свойства трансплантата сохраняются. Клетки-потомки клеток трансплантата при введении их интактному взрослому животному вызывают иммунную реакцию.