Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

2. Состояние иммунологической толерантности, то есть способности принимать трансплантат без отторжения, специфично: хозяин Л, толерантный к трансплантатам от донора В, по-прежнему отторгает трансплантаты от всех других доноров.

3. Толерантность неизбирательна: хозяин Л, принявший один трансплантат от донора А, примет от него и все другие трансплантаты. Таким образом, разные ткани одного организма не различаются антигенами, определяющими реакцию отторжения.

4. Однажды выработанную иммунологическую толерантность можно и ликвидировать. Например, хозяин Л принимает трансплантат от донора А. Взрослому животному С, принадежащему к той же чистой линии, что и Л (то есть обладающему той же генетической информацией, что и животное Л) приживляют трансплантат от животного В и после отторжения трансплантата берут лимфоидные клетки С и вводят их животному Л, которое в результате этого теряет толерантность к трансплантатам от В.

5. Для поддержания полной толерантности антигены трансплантата должны постоянно присутствовать в организме хозяина, хотя бы в крайне низких количествах.

6. Толерантность градуальна, то есть не подчиняется правилу «все или ничего». Можно получить любую степень от ослабленного иммунного ответа до полной толерантности.

7. Все указывало на то, что изменения, приводящие к толерантности, происходят не на периферическом уровне, но в центральном механизме иммунной защиты.

Медавар, Биллинхем и Лесли Брент (Leslie Brent) опубликовали результаты своих экспериментов в 1953 году и, таким образом, подтвердили теоретические построения Бернета. Примерно в то же время дополнительное подтверждение было получено Н. Гашеком (N. Hasek) в Чехословакии, хотя он и исходил из неверных теоретических предпосылок. Бернет и Ф. И. Феннер (F. J. Fenner) включили феномен толерантности в новую теорию иммунологии.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

В конце 1950-х годов Бернет, Толмэдж и Ледерберг (Нобелевская премия 1958 года) сформулировали клонально-селекционную теорию иммунтитета, основу которой составляло представление об изначально существующих в организме клеточных клонах (греч. klon — побег, отпрыск) – группах клеток, способных продуцировать антитела на любой мыслимый антиген. Во время внутриутробного развития и в течение короткого времени после рождения клоны клеток, способные отвечать на собственные антигены организма, элиминируются (подавляются), и таким образом, предупреждается разрушение иммунной системой собственного организма. Оставшиеся клоны ожидают появления соответствующих «чужих» антигенов, и, когда это случается, активируются и синтезируют нужные антитела.

В своей Нобелевской лекции Бёрнет сказал, что в тот момент, когда Медавар обнаружил феномен иммунологической толерантности, родилась новая иммунология, включившая в себя в качестве составной части старую классическую иммунохимию. Она была основана на понимании двух положений: (1) антигены, продуцируемые организмом, генетически детерминированы; и (2) способность к иммунному ответу возникает у плода постепенно и достигает «взрослого» уровня через много недель после рождения. Другими словами, способность к распознаваню «свой-чужой» не является наследуемой, а развивается во время внутриутробной жизни. Впервые было показано, что иммунология – наука не только о механизмах защиты от «чужеродного», но способна описать и возможность принятия организмом чужой ткани.

Развитие взглядов Бёрнета и Медавара с учетом данных об элиминации иммунной системой раковых клеток, периодически возникающих в организме, привело к расширенному пониманию иммунитета как системы надзора за поддержанием генетической стабильности организма.

БИОГРАФИИ:

БЁРНЕТ

Бёрнет родился 3 сентября 1899 года в Траралгоне, Виктория, Австралия. Он был сыном менеджера городского филиала Колониального банка Френка Бёрнета (Frenk Burnet) и Хадассы Маккей (Hadassa MacKay). Бёрнет получил образование в государственной школе и в колледже. Курс медицины он прошел в Мельбурнском университете, где получил степени бакалавра (1922) и магистра (1925). В 1923 году Бёрнет поступил на работу в Институт Уолтера и Элизы Холл при университете Мельбурна, чтобы исследовать свойствах агглютинина при тифоподобной лихорадке. С 1923 по 1924 год он работал патологом в Мельбурнской больнице. В 1926 году Бёрнет получил стипендию для медицинских исследований и провел год в Листеровском институте в Лондоне. В течение 1932 года он работал в Национальном институте медицинских исследований в Лондоне, затем вернулся в Институт Холла в Мельбурне и выезжал в другие страны для чтения лекций. В 1944 году Бёрнет стал директором этого института и профессором экспериментальной медицины в университете Мельбурна.

После работы с агглютинином тифоидной лихорадки Бернет перешел к исследованию вирусов. В 1935 году он изолировал вирус гриппа Л и впоследствии провел многочисленные исследования серологических вариаций этого вируса у свиней. Он также опубликовал данные об изменениях вирулентности вируса гриппа в зависимости от скорости его мутаций. В 1946 году вместе с сотрудниками Бернет изобрел метод культивирования вирусов на хориоаллантоисной мембране эмбрионов цыпленка, основанный на статистическом анализе повреждений мембран и метод для определения относительной концентрации материала, привитого в эти мембраны. В 1947 году он обнаружил в холерном вибрионе фермент, уничтожающий рецепторы. Это привело к синтезу нейраминовой кислоты и доказательству того, что вирус гриппа расщепляет ацетилгалактозамин нейраминовой кислоты. Позже было показано, что этот фермент способен в значительной степени предупреждать инфицирование гриппом.

Исследование Бернетом нитевидных форм миксовирусов (гриппа, свинки и других) раскрыло механизм их проникновения в клетку. Бернет предложил также собственные варианты теории старения и механизмов возникновения рака.

Именем Бернета названы: клонально-селекционная теория Бёрнета, риккетсиоз Бёрнета — Q-лихорадка и вызывающий ее микроорганизм – риккетсия Бёрнета, а также синдром Бёрнета.

Среди прочих наград он был удостоен рыцарского звания (1951).

В 1928 году Бернет женился на Эдит Линде Марстон Дрюс (Edit Linda Marston Druce), которая скончалась в 1973 году, у них был один сын и две дочери. Вторично Бернет женился на Хазель Дженкин Фолетте (Hazel Jenkin Foletta) в 1976 году.

Сэр Фрэнк умер в Мельбурне 31 августа 1985 года в возрасте 85 лет.

МЕДАВАР

Медавар родился 28 февраля 1915 года в Рио-де-Жанейро. Его отец международный коммерсант Николас Медавар (Nicholas Medawar) был ливанцем, получившим британское гражданство, мать – Эдит Мюриэль Доулинг (Edit Dawling) также уроженка Ливана. Медавар получил образование в колледже Мальборо, по окончании которого поступил в колледж Магдалины в Оксфорде. После присуждения ему степени бакалавра Медавар работал какое-то время в Школе патологии у Флори (Нобелевская премия 1945 года) в Оксфорде, где заинтересовался медицинскими аспектами биологии.

В 1935 году Медавар был назначен старшим лекционным ассистентом в Магдалина-колледже, а в 1938 году после экзамена стал полноправным сотрудником колледжа. В 1942 году Медавар получил премию Роллестона, в 1944 году стал старшим научным сотрудником в Сент-Джон-колледже в Оксфорде и университетским лекционным ассистентом по зоологии и сравнительной анатомии. В 1945 году ему была присуждена степень доктора наук. В 1947 году Медавар был назначен профессором зоологии университета Бирмингема. В 1951 году он переехал в Лондон в качестве профессора зоологии в колледже Лондонского университета, где остался до 1962 года, когда был назначен директором Национального института медицинских исследований в Лондоне.

Ранние исследования Медавара в Оксфорде касались культур тканей, восстановления периферических нервов и математического анализа изменений формы организмов. В начале Второй мировой войны Совет медицинских исследований поручил Медавару изучить причины отторжения кожных трансплантантов при пересадке от одного пациента другому. На базе этих исследований он сформулировал основные положения теории трансплантационного иммунитета. Переехав в Бирмингем (1947), он продолжил работу по этой тематике на рогатом скоте. За эти работы Медавар был избран членом Королевского общества. По возвращении в Лондон в 1951 году он с сотрудниками продолжил изучение явления толерантности, детальный анализ которого занял несколько лет.

Среди его многочисленных наград – рыцарское звание (1952).

В 1937 году Медавар женился на Джин Шинглвуд Тейлор (Jean Shinglewood Taylor). У них было двое сыновей и две дочери.

Сэр Питер умер 2 октября 1987 года в возрасте 72 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Бёрнета:

Вирус как организм. М., 1947;

Целостность организма и иммунитет. М., 1964;

Клеточная иммунология. М., 1971;

Biological Aspects of Infectious Disease. New York, 1940;

Virus as Organism. Cambridge, Massachusetts, 1945;

Principles of Animal Virology. New York, 1955;

Clonal Selection: Theory of Acquired Immunity. Nashville, Tennessee, 1959;

Immunology, Aging and Cancer. San Francisco, California, 1976.

О нем:

BumetandMedawarshareNobel award in physiology andmedicine//Science. 1960. V132. N. 3436. P. 1300;

Nobel Prize winners//Sci. News Lett. 1960. V.78.N. 18. P. 278;

Fifty years on // Brit. Med. J. 1964. V. 2. P. 1091;

Changing Patterns. New York, 1969.

Nossal G. J. К Sir Frank MacFarlane Burnet (1899–1985) //Nature. 1985. V. 317.N. 6033.

Работы Медавара:

Наука о живом. М., 1983 (с Дж. Медавар);

The Future of Man. New York, 1960;

Transplantation of tissues and organs // Brit. Med. Bull. 1965. V. 27;

The Life Science: Current Ideas of Biology. New York, 1977 (with J. S. Medawar);

Advice to a Young Scientist: Scientific Papers on Growth, Aging, Wound Healing and Transplantation. New York, 1981.

О нем:

Burnet and Medawar share Nobel award in physiology andmedicine// Science. 1960. V132. N. 3436. P. 1300;

Nobel Prize winners//Sci. News Lett. 1960. V.78.N. 18. P. 278;

Current Biography Yearbook. New York, 1961. P. 303–305;

Biographical Encyclopedia of Scientists. New York, 1981. P. 541–542.

ГЕОРГ ФОН БЕКЕШИ, США

(GEORG VON BÉKÉSY)

1899–1972

1911

1914

1961

1967

1981 (б)

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия физических механизмов восприятия раздражения улиткой».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за описание того, как внутреннее ухо анализирует частоту звука.

ПРЕДЫСТОРИЯ

В 1840 году Ф. Савар (Е Savart) обнаружил, что для восприятия высоты звука достаточно двух циклов звуковых колебаний. Анатомические открытия Альфонсо М. Корти (Alfonso М. Corti, 1822–1876), Р. А. Келликера (R. A. Kolliker) и Хассе (Hasse) позволили понять роль, которую играют в слуховом восприятии колебания базилярной мембраны внутреннего уха, на которой расположены рецепторные клетки и нервные окончания.

О процессе восприятия звуковых колебаний было известно следующее. Звук заставляет вибрировать барабанную перепонку. Внутри заполненного воздухом среднего уха вибрация передается через сложную систему рычагов (цепь из трех косточек) к жидкости внутреннего уха. или улитки. Основание последней из трех косточек – стремечка подвижно вставлено в окно преддверия (овальное окно) внутреннего уха. Колебания передаются эндолимфе — специальной жидкости, заполняющей улитку. От эндолимфы колебания воспринимаются базилярной мембраной. продолговатой перегородке, которая делит закрученную спиралью полость улитки в продольном направлении. Вдоль всей своей поверхности мембрана покрыта чувствительными волосковыми (рецепторными) клетками. Эти клетки имеют продолговатую форму и заканчиваются волосковыми отростками. Сгибание волосков вызывает в этих клетках генерацию электрических импульсов и, таким образом, часть механической энергии акустических колебаний превращается в электрическую энергию нервных импульсов, которые несут в мозг информацию о параметрах воздействующего звука, в том числе и о его высоте. Однако, сам процесс колебания мембраны зарегистрировать не удавалось.

Главный вопрос, неизбежно встававший перед исследователями, был таков: каким образом человеческое ухо воспринимает звуки столь разных частот (широта диапазона составляет три порядка)? В качестве ответа на него было предложено несколько теорий: резонансная, бегущей волны, стоячей волны, изгибающейся мембраны (без каких либо волн) и телефонная. Наиболее известны были первая и последняя.

Согласно резонансной теории, предложенной Германом Людвигом Фердинандом Гельмгольцем (Hermann Ludwig Ferdinand Helmholtz, 1821–1894), волокна базилярной мембраны внутреннего уха натянуты подобно струнам арфы, и каждое волокно подобно струне резонирует в ответ на звук соответствующей частоты. Теория неплохо объясняла часть явлений, но волокон было явно меньше, чем воспринимаемых частот, а «струны» не были натянуты.

Телефонная теория утверждала, что две жидкости внутреннего уха – эндолимфа и перилимфа — имеют разный электрический заряд. Звуковые колебания вызывают синхронные изменения этой разности потенциалов, что и передается по волокнам слухового нерва в мозг. Эта теория тоже хорошо объясняла часть явлений и, в отличие от резонансной, даже была подтверждена экспериментально: в эндо– и перилимфу уха кошки вводили электроды, соединенные с телефоном. В ухо произносили звуки, телефон воспроизводил их. Однако, телефонная теория не могла объяснить механизм восприятия высоких частот (в несколько килогерц).

И хотя Гельмгольц в своей “Die Lehre von den Tonempfindungen” (1863) определил принципы физических и физиологических исследований слуха, но в течение многих десятилетий в этой области не было существенного прогресса.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

Фон Бекеши так описывал начало своей научной деятельности: «После Первой мировой войны единственным местом в Венгрии, где сохранилось хоть какое-то научное оборудование и где пожелали предоставить мне возможность его использовать, была лаборатория почтового ведомства. В то время множество телефонных линий проходило через территорию Венгрии, и ей постоянно предъявляли претензии за то, что она не содержит эти линии в порядке». – Исправность линии проверяли, измеряя прохождение по ней переменного тока. Самая простая проверка занимала 20 мин, а еще через несколько минут линия снова выходила из строя.

Фон Бекеши поставил перед собой задачу: создать методику, при которой проверка линии занимала бы не более 1 с. Ведь скрипач, настраивая свой инструмент просто касается струны и сразу же слышит ответ, рассуждал фон Бекеши. Он стал пропускать по проводам постоянный ток и прослушивать отклик. Эта разработка и привела его к исследованию того, что он называл «самым сложным и важным компонентом всей системы коммуникации» – человеческого уха.

В то время считалось, что после смерти механизм внутреннего уха быстро теряет упругость и потому изучать его механические свойства на трупах бесполезно. Фон Бекеши решил узнать, насколько быстро наступают эти нарушения, ведь его аппаратура позволяла определить изменение эластичности или натяжения в 1–2%. Он исследовал барабанную перепонку и ее мышцы, а также сухожилия стремечка (одной из трех косточек среднего уха). Оказалось, что при поддержании стопроцентной относительной влажности воздуха посмертные изменения были незначительны. Путь к исследованию был открыт.

«Я взял камертон и приставлял его ножку ко всем структурам человеческого тела, до которых только мог добраться и с помощью стробоскопа наблюдал за их вибрацией», – рассказывал фон Бекеши в своей Нобелевской лекции. С помощью микронадрезов он добирался до труднодоступных анатомических структур, использовал сильное увеличение стробоскопического микроскопа, чтобы увидеть сложные движения мембраны, амплитуда которых измеряется микрометрами.

При достаточно высокой частоте колебаний во всех эластичных структурах обнаруживалась бегущая волна. Почему бы и базилярной мембране не проводить такие же волны? Фон Бекеши установил, что в этой мембране форма бегущей волны примерно одинакова при восприятии звуков разных частот, следовательно, принцип ее ответа должен быть иным. Обращало внимание то, что звуки разных частот вызывали колебания максимальной амплитуды в разных местах мембраны. Чем больше была частота звука, тем ближе к основанию улитки располагался такой максимум. Оставалось построить увеличенную механическую модель улитки.

Такую модель создал X. Г. Дистель (Н. G. Diestel) в лаборатории Эрвина Мейера (Erwin Meyer) в Гёттингене. Это была заполненная водой пластиковая трубка с внутренней мембраной длиной в 30 см. Под действием вибрации она давала бегущую волну подобно человеческому уху. Полезный диапазон частот составлял две октавы. Фон Бекеши «дополнил модель рецепторами» – положил на мембрану собственную руку. С удивлением он обнаружил, что чувствует колебания мембраны только на ограниченном участке кожи длиной в 2–3 см. При изменении частоты вибрации этот участок смещался вдоль оси мембраны (и кожи предплечья фон Бекеши). Двух циклов синусоидальной вибрации было достаточно для возникновения строго локального ощущения в коже. Таким образом, бегущая волна имеет наибольшую амплитуду на строго определенном участке мембранны в зависимости от частоты. И хотя сама волна движется, её огибающая для данной частоты стационарна. Микрофонные потенциалы наиболее велики в зоне наибольшей амплитуды звуковой волны.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Вскоре в электрофизиологических экспериментах подтвердилось, что возбуждение волосковых клеток происходит именно в области максимальных колебаний базилярной мембраны. По тому, от какой группы волосковых клеток приходят электрические импульсы в головной мозг, он «узнает» о высоте звукового тона. Загадка кодирования ухом высоты звуков, которую в течение столетия пыталась решить столпы физиологической науки, была решена. За этим последовало изучение структур мозга, ответственных за переработку слуховой информации.

Предшественники фон Бекеши детально описали строение органа слуха и акустические явления, но именно он создал теорию механизма, передающего информацию о звуковых сигналах в мозг. Говоря о сложности решенной им задачи, фон Бекеши напоминал, что внутреннее ухо морской свинки размерами не больше капли воды…

Фон Бекеши описал события, происходящие на всех стратегически важных участках системы передачи звука, – от колебаний барабанной перепонки до передачи базилярной мембраны группе рецепторных клеток.

Работа Бекеши оказала большое влияние на развитие аудиологии и ее клинические аспекты. Так, развитие тонких диагностических методов позволило добиться большого успеха в лечении заболеваний уха.

БИОГРАФИЯ

Фон Бекеши родился 3 июня 1899 года в Будапеште, Венгрия, в семье дипломата Александра фон Бекеши (Alexander von Bekesy) и Паулы Мазали (Paula Mazaly). Георг получил начальное образование в Мюнхене, Стамбуле, Будапеште и в частной школе в Цюрихе. Он изучал химию в Бернском университете. После короткой военной службы получил докторскую степень по физике (1923) в Будапештском университете. Затем он поступил в Будапеште на службу в лабораторию Венгерской телефонной компании – подразделения почтового ведомства. Год фон Бекеши работал в Центральной лаборатории фирмы Сименс и Халыпке АГ в Берлине, который в то время был одним из центров разработки телекоммуникаций. Свои отпуска фон Бекеши проводил в мастерских. Условия, созданные в этой лаборатории, позволяли ему тратить много времени на изучение человеческого уха. Вскоре он стал досаждать патологоанатомам больниц и работникам мастерских Почтового ведомства. Рабочий дух лаборатории позволил ему пережить даже тяготы и разрушения Второй мировой войны.

В течение 1939–1946 годов фон Бекеши был профессором экспериментальной физики Будапештского университета. Он оставил Венгрию в 1946 году и отправился в Швецию, где был гостем Каролинского института и проводил исследования в Техническом институте в Стокгольме. Именно в этот период он разработал новый тип аудиометра, управляемого самим пациентом. В 1947 году фон Бекеши уехал в США и работал с тех пор в психоакустической лаборатории Гарвардского университета. Его исследования касались также физиологии зрения, вкуса и обоняния.

Всю свою жизнь он оставался холостяком.

Фон Бекеши умер в Гонолулу (Гавайские острова, США) 13 июня 1972 года в возрасте 73 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы лауреата:

Experiment on Hearing. New York, 1960;

Sensory Inhibition. Princeton, New Jersey, 1967.

О нем:

Лихачев А. Г. Памяти профессора Георга Бекеши (некролог) // Вести, оторинолар. 1973. № 5. С. 115–117;

Nobel Prize for Physiology: Dr. Georg von Bekesy // Nature. 1961. V. 192. N. 4805. P. 800;

Announcements//Science. 1961. V. 134. N. 3489. P. 1513.

Nobel medical award to ear authority//Sci. News Lett. 1961. V. 80.N. 18.P.283;

Current Biography Yearbook. New York, 1962. P. 36–38;

Biographical Encyclopedia of Scientists. New York, 1981. P. 60.