Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

Медицина

ДЖЕЙМС У. БЛЭК, Великобритания

(Sir JAMES W. BLACK)

1924

ГЕРТРУДА Б. ЭЛАЙОН, США

(GERTRUDE B. ELION)

1918–1999

ДЖОРДЖ Х. ХИТЧИНГС, США

(GEORGE H. HITCHINGS)

1905–1998

1902

1903

1907

1912

1926

1927

1928

1934

1939

1945

1948

1949 (б)

1952

1954

1966 (б)

1976

1979

1988

1990

1997

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия, касающиеся важных принципов лекарственной терапии».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за создание лекарств на основе блокаторов адренергических и гистаминовых рецепторов (Блэк) и блокаторов синтеза нуклеиновых кислот (Элайон и Хитчингс).

ПРЕДЫСТОРИЯ

В 1901 году японец Е. Такамине (J. Takamine) получил в кристаллическом виде действующее начало мозгового вещества надпочечников – адреналин. По результатам работ Дейла и Лёви (оба – Нобелевская премия 1936 года) адреналин был признан трансмиттером симпатических нервных окончаний. Фон Эйлер (Нобелевская премия 1970 года) показал роль родственного адреналину вещества – норадреналина (норэпинефрин) в синаптической передаче.

В первые десятилетия XX века сложилась эндокринология — наука, изучающая строение и функцию органов эндокринной системы и вырабатываемых ею гормонов, а также болезни человека, вызванные нарушением их функций, и разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики этих болезней.

Бове (Нобелевская премия 1957 года) разработал метод антагонистов гуморальных агентов для блокирования их эффектов и создал на этой основе лекарственные препараты.

Уже в середине XIX века было найдено первое средство для расширения венечных (коронарных) сосудов сердца – нитроглицерин.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ:

БЛЭК

Длительное время оставалось неясным, как катехоламины адреналин и норадреналин (гормон и нейротрансмиттер) вызывают сокращение гладких мышц в одних случаях и их расслабление – в других. Еще в 1948 году американец Рэймонд П. Альквист (Raymond Р. Ahlqvist) предположил, что существуют два субтипа клеточных рецепторов к катехоламинам. Эти субтипы Альквист обозначил как а- и Д-рецепторы. Агонисты (вещества, специфически связывающиеся с рецептором и возбуждающие его) Д-рецепторов были одновременно антагонистами (блокаторами) (/-рецепторов.

В сердце Д-рецепторы расположены не на стенке сосудов, а на клетках самой сердечной мышцы. Возбуждение этих рецепторов усиливает сердечные сокращения, блокада дает противоположный эффект. Блэк первым понял, что если заблокировать часть Д-рецепторов, это ограничит способность человека выполнять физическую нагрузку, зато снизит потребность сердечной мышцы в кислороде. В этом случае сердцу будет достаточно и того количества крови (и кислорода), которое способны доставить ему сосуды, суженные патологическим процессом (ишемическая болезнь сердца). Ранее существовавшие лекарства были нацелены на то, чтобы, расширив сосуды, увеличить доставку кислорода к клеткам сердца. Идея Блэка, напротив, заключалась в том, чтобы снизить потребность сердца в кислороде.

Блокатор Д-рецепторов был создан в 1958 году, но годился только для экспериментальных исследований на животных. Взяв за основу молекулу изопреналина, Блэк и его сотрудники добились успеха в разработке первых применимых в клинике антагонистов β-рецепторов – пронеталола (1962) и пропранолола (1964).

Клинические испытания пропранолола подтвердили идею Блэка, и лекарственные препараты, созданные на основе /3-блокаторов, получили широкое применение в лечении ишемической болезни и нарушений сердечного ритма. Позднее было обнаружено, что эти лекарства также применимы для лечения гипертонии и последствий инфаркта миокарда. Так, длительный прием пропранолола значительно снижал смертность после инфаркта миокарда.

Следующим гуморальным агентом, заинтересовавшим Блэка, стал гистамин – гормон, присутствующий во многих тканях и вызывающий многообразные физиологические эффекты. В то время уже существовали первые антигистаминовые препараты, способные лишь частично снижать действие гистамина. Например, эти вещества не могли подавить стимулирующее действие гистамина на образование соляной кислоты в желудке. По аналогии с тем, что было известно тогда о β-рецепторах, Блэк предположил существование двух типов гистаминовых рецепторов – Н₁ и Н₂. Оказалось, что известные на тот момент антигистаминные препараты блокировали только Н₁ – рецепторы, блокаторов Н₂-рецепторов не существовало. Модифицируя молекулу гистамина, Блэк создал серию антагонистов Н₂-рецепторов, в том числе и таких, которые были способны подавлять секрецию кислого желудочного сока.

Одно из первых синтезированных Блэком веществ, метиамид. способствовало заживлению язвы желудка, но в некоторых случаях одновременно вызывало нежелательные изменения в крови – чрезмерное увеличение одной из форм белых клеток крови (агранулоцитоз). Впоследствии (1975) Блэк добился успеха в создании другого вещества, циметидина, применимого при язвенной болезни и лишенного названного побочного эффекта.

Блокада Н₂-рецепторов открыла новые перспективы лечения язвенной болезни, на этой основе были созданы многочисленные лекарственные препараты, и вследствие этого потребность в хирургическом вмешательстве для лечения язвенной болезни заметно снизилась. Создание избирательных антагонистов /^-рецепторов открыло также новые возможности для исследования физиологической роли Н₂-рецепторов.

ЭЛАЙОН И ХИТЧИНГС

Элайон и Хитчингс сотрудничали начиная с 1945 года. Их первоначальная идея заключалась в том, чтобы найти отличия обмена нуклеиновых кислот в нормальных клетках человеческого организма от его обмена в раковых клетках, у простейших, бактерий и вирусов. Такие различия можно было бы использовать при создании лекарств, способных избирательно блокировать рост опухолевых клеток и вредных микробов. На этом пути они достигли действительно ощутимых успехов в создании лекарств против различных заболеваний, включая лейкемию, малярию, вирусные инфекции и подагру.

Когда в конце 1940-х годов, Элайон и Хитчингс представили свои идеи, знания о метаболизме нуклеиновых кислот были ограничены. Но уже было известно, что в их состав входят пуриновые и пиримидиновые основания. Элайон и Хитчингс с целью поиска веществ, нарушающих обмен нуклеиновых кислот в микроорганизмах специально обратились к бактерии Lactobacillus casei.

Вскоре они открыли антагонист аденина, диаминопурин, который подавлял рост L. casei. Было также обнаружено, что препарат оказывает влияние на экспериментально вызванную лейкемию. Клинические испытания были остановлены в из-за побочных эффектов препарата. Элайон и Хитчингс продолжили поиск и создали ряд новых лекарственных средств – тиогуанин (1950) и 6-меркаптопурин (1951). В сотрудничестве с клиницистами они успешно использовали 6-меркаптопурин для лечения больных с лейкемией, которые были невосприимчивы к другим лекарствам. Примерно в трети случаев удалось добиться полной ремиссии (1953). Тиогуанин и 6-меркаптопурин длительное время использовались для лечения лейкемии.

Элайон и Хитчингс попытались улучшить терапевтические способности 6-меркаптопурина, используя серозамещенные соединения. Результатом стало создание азатиоприна (1957), который вытеснил меркаптопурин как ингибитора иммунного ответа. Длительное время азатиоприн был единственным лекарственным препаратом, способным предотвращать отторжение пересаженных тканей и органов. Его использовали и для лечения аутоиммунных заболеваний.

Были также сделаны попытки подавить превращение азотистых оснований в мочевую кислоту, отложение которой в суставах приводит к развитию подагры. В 1963 году Элайон и Хитчингс синтезировали аллопуринол, который блокировал образование мочевой кислоты.

Хитчингс и его сотрудники также создали пириметамин (1950) и триметоприм (1956), оказавшиеся эффективными в лечении малярии и бактериальных инфекций, соответственно. Оба препарата имеют высокое сродство к ферменту дигидрофолатредуктазе, но пириметамин в 2000 раз более токсичен по отношению к ферментативной системе малярийного паразита, чем человека. Триметоприм имеет в 100 000 раз большее сродство к бактериальным ферментам в сравнении с человеческими. К тому же, эффекты этих двух соединений увеличивались при одновременном введении с сульфаниламидами, подавляющими синтез необходимой для развития микробов фолиевой кислоты. Были созданы комплексные лекарственные препараты, в состав которых входили и сульфаниламиды – триметоприм-сульфа и пириметамин-сульфа (для лечении бактериальных инфекций и малярии, соответственно).

Уже в 1950-е годы Элайон и Хитчингс показали, что для того, чтобы стать активными, антипурины должны трансформироваться в нуклеотиды. На основе этих идей через два десятилетия (1977) Элайон и ее коллеги создали ацикловир, который в клетке превращается в соответствующий ему нуклеотид, и тем самым становится активным антиметаболитом, подавляющим рост вируса. В 1985 году также на основании идей Элайон и Хитчингса другими учеными из того же института был создан азидотимедин (AZT), неплохо зарекомендовавший себя в лечении СПИДа. Триметоприм-сульфа использовался при лечении Pneumocystis carinii, одного из осложнений СПИДа.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

На основе открытий Блэка, Элайон и Хитчингса их последователями были созданы многочисленные лекарственные препараты, которые играли существенную роль в лечении таких тяжелых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, язвенная болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, лейкемия, подагра и некоторые инфекционные болезни. Однако исследовательская работа, выполняемая Блэком, Элайон и Хитчингсом имела и фундаментальное значение. Если раньше разработка лекарственных препаратов, главным образом, строилась на химической модификации природных веществ, они предложили более рациональный подход, основанный на понимании важнейших биохимических и физиологических процессов.

БИОГРАФИИ:

БЛЭК

Джеймс Уит Блэк родился 14 июня 1924 года в шотландской деревне Балкхиддер (Balquhidder). Его отец работал инженером и менеджером на угольной шахте. Джеймс учился в местной школе, а затем поступил в университет Сент-Эндрю, выиграв стипендию Патрика Гамильтона, что позволило ему оплатить обучение. Он заинтересовался медициной, возможно, под влиянием старшего брата, в то время уже дипломированного врача. В 1946 году, когда Блэк получил высшее образование, и поступил на кафедру физиологии университета, чтобы работать под руководством Р. К. Гарри (R. С. Harry). Гарри исследовал избирательное поглощение различных сахаров кишкой в зависимости от их фосфорилирования. В 1947 году Блэк принял должность лектора в Колледже медицины короля Эдуарда VII в Сингапуре, что позволило ему укрепить свое финансовое положение. В 1950 году он познакомился с У. Вейсперсом (W. Weispers), директором Ветеринарной школы университета Глазго. Он дал Джеймсу возможность основать новую кафедру физиологии, и за восемь последующих лет Блэк создал современную лабораторию.

В последующие годы Блэк провел серию исследований по рецепторным механизмам действия лекарственных препаратов. С 1977 по 1984 год Блэк работал в Фонде Уэлком (Wellcome), который позволил ему создать независимую исследовательскую группу в Кингс-колледже Лондонского университета, где он занимался также и преподавательской работой.

За свои научные достижения Блэк был удостоен рыцарского звания (1981).

В 1946 году Блэк женился на Хилари Воган (Hilary Voghan) и у них родилась дочь.

ЭЛАЙОН

Гертруда Бель Элайон родилась 23 января 1918 года в Нью-Йорке. Она училась в муниципальной школе и в возрасте 15 лет поступила в Хантер-колледж, специализируясь, главным образом, в химии. Ее мечтой было найти средство от рака, потому что, когда ей было пятнадцать, от этой болезни умер ее дедушка. Время окончания Гертрудой колледжа пришлось на период Великой депрессии. Тогда было трудно найти место в науке, особенно женщине. Ее первой работой было преподавание биохимии медсестрам. Тогда она встретила химика, который искал помощника в лабораторию и она начала работать бесплатно, а через год достигла заработной платы 20 долларов в месяц. Родительская помощь позволила Элайон поступить в Нью-Йоркский университет в 1939 году, и в 1941 году она получила степень магистра. Из-за Второй мировой войны возник недостаток в химиках в индустриальных лабораториях, война открыла женщинам путь в науку. После нескольких кратковременных мест работы Элайон попала в Исследовательские лаборатории фирмы Уэлкам. В это время она писала докторскую диссертацию, но, к сожалению, была вынуждена выбирать между работой и ученой степенью, так как и то, и другое требовало много времени. Элайон выбрала работу. В лабораториях фирмы она была помощником Хитчингса. После этого Элайон начала сотрудничество с Блэком в исследованиях, которые изменили лицо медицины и породили новое поколение лекарственных препаратов.

Элайон никогда не выходила замуж и любила проводить время с детьми ее коллег. Элайон умерла 21 февраля 1999 года в возрасте 81 года.

ХИТЧИНГС

Джордж Херберт Хитчингс родился 18 апреля 1905 года в Хокваме, Вашингтон, США в семье Джорджа Херберта Хитчингса (George Herbert Hitchings) и Лилиан Бель (Lilian Belle). Из-за переездов семьи учился сначала в начальной школе в Беркли и Сан-Диего, а позднее в Беллингхеме и Сиэтле. Его отец умер, когда Джорджу было двенадцать лет. Глубокое впечатление от этой смерти привело его на путь изучения медицины и соответственно определило его выбор предметов в средней школе. Образцом для подражания он считал Луи Пастера (Louis Pasteur, 1822–1895). В 1923 году Джордж поступил в университет Вашингтона, Сиэтл и уже к конце первого курса сильно заинтересовался химией. В 1927 году он получил свою первую ученую степень, а в 1928 году – степень магистра. Для дальнейшего обучения Хитчингс получил стипендию фонда Мэйо в Гарварде и там, после года, проведенного на кафедре химии, был принят на кафедру биохимии Медицинской школы Гарвардского университета. Хитчингс получил степень доктора философии в 1933 году. Великая депрессии привела к девятилетнему периоду нестабильных заработков и перемене мест работы. Карьера Хитчингса фактически началась только в 1942 году, когда он пришел в Научно-исследовательские лаборатории фирмы Уэлкам в Такахо, Нью-Йорк, в качестве заведующего и единственного сотрудника отделения биохимии. Несмотря на скромное финансирование, он был свободен развить свою собственную программу исследований. Все его дальнейшие исследования и карьера были связаны с этой компанией.

В 1933 году Хитчингс женился на Беверли Реймер (Beverly Reimer), с которой он развелся в 1985 году. У них был сын и дочь. В 1989 году он вторично женился на Джойс Шейвер (Joyce Shaver).

Хитчингс умер 27 февраля 1998 года в возрасте 92 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Блэка:

Activation and blockade ofbeta adrenoceptors in common cardiac disorders//Br. Med. Bull. 1973. V 29. N. 2 P. 163–167 (with others);

Drug receptors. Inverse agonists explosed//Nature. 1995. V. 374. N. 6519. P. 214–215;

Metiamide – anorally active histamine H2-receptors antagonist// Agents Actions. 1994. V 43.N. ЗЛ. P. 91–95 (with others).

О нем:

Tales ofpatience and triumph//Time. 1988. V. 132. P. 71–72.

WickelgrenL. Two Americans, Briton share medical Nobel //Sci. News. 1988. V. 134.N. 17. P 261;

DaganiR., Stinson S. Nobel Prizes: Photosynthesis, drug studies honored// Chem. Eng. News. 1988. V. 66.N.43.P.5.

Работы Элайон:

Purine and Pyrimidine Metabolism in Man: Part A: Chemotherapy, ATP Depletion, and Gout. New York, 1992 (with R. A. Harkness);

Purine and Pyrimidine Metabolism in Man: Part B: Structural Biochemistry, Pathogenesis, and Metabolism. New York, 1992 (with R. A. Harkness, N. Zollner).

О ней:

Bouton K. The Nobel pair//New York Times Biograhical Service. 1989. V20.P. 116–120;

St. Pierre S. Gertrude Elion. Vero Beach, Florida, 1993;

Gertrude BeUeEhon(1918-99)//Nature. 1999. V.398.N.6726.P.380.

Wickelgren L Two Americans, Briton share medical Nobel//Sci. News. 1988. V. 134.N. 17.P.261;

DaganiR., Stinson S. Nobel Prizes: Photosynthesis, drug studies honored// Chem. Eng. News. 1988. V. 66.N.43.P.5;

Работы Хитчингса:

Antagonists of nucleic acid derivatives as medicinal agents // Annual Rev. Pharmacol. Toxicol. 1992. V. 32. P. 1–6;

Biochemical approach to new medications // Adv. Exp. Med. Biol. 1991. V. 309 A. P. 1–6;

Trimethoprim/sulfonamide: rational combination therapy // Compr. Ther. 1976. V. 2. N 5. P. 55–63.

О нем:

Wickelgren L. Two Americans, Briton share medical Nobel// Sci. News. 1988. V. 134. N. 17. P. 261;

Dagani R., Stinson S. Nobel Prizes: Photosynthesis, drug studies honored// Chem. Eng. News. 1988. V. 66. N. 43. P.5;

Bouton K. The Nobel pair // New York Times Biograhical Service. 1989. V. 20. P. 116–120.

О них:

Newmark P. Pharmaceuticals trio a popular choice for Nobel awards //Nature. 1988. V. 335. N. 6192. P. 658;

Marx J. L. The 1988 Nobel Prize for physiology or medicine. Three researches are honoured for developing drugs that combat some of mankind’s most common diseases // Science. 1988. V. 242. N. 4878. P. 516–517;

Генетика и эмбриология

ДЖ. МАЙКЛ БИШОП, США

(J. MICHAEL BISHOP)

1936

ГАРОЛЬД Э. ВАРМУС, США

(HAROLD E. VARMUS)

1939

1933

1935

1946

1958

1959

1962

1965

1966 (а)

1968

1969

1975

1978

1983

1989

1993

1995

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за установление того, что онкоген в вирусе представляет собою не истинный вирусный ген, а клеточный ген, который вирус «подхватил» когда-то давно в ходе репликации в клетках, и теперь сохраняет в измененном мутациями виде; его предшественник – клеточный протоонкоген – играет важнейшую роль в здоровой клетке – управляет ее ростом и делением.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Законы генетики были открыты Грегором Иоганном Менделем (Gregor Johann Mendel, 1822–1884) в 1854–1863 годы, опубликованы в 1866 году, забыты и вновь открыты в 1900 году немцем Карлом Эрихом Корренсом (Carl Erich Correns, 1864–1933), голландцем Хуго Де Фризом (Hugo De Vries, 1848–1935) и австрийцем Эрихом Чермак-Зейзенеггом (Erich Tschermak-Seysenegg, 1871–1962).

Существование носителей наследственности постулировал еще Мендель (1866). В 1909 году Вильгельм Людвиг Иогансен (Wilhelm Ludwig Johannsen, 1857–1927) назвал их генами (от греч. genos — род, происхождение). Морган (Нобелевская премия 1933 года) доказал, что гены упорядоченно расположены в хромосомах («как бусины на нитке»). Мак-Клинток (Нобелевская премия 1983 года) установила, что часть структурных элементов хромосомы способна перемещаться по самой хромосоме и к другой хромосоме.

В 1901 году Де Фриз назвал спонтанные изменения наследуемых признаков мутациями (лат. mutatio — изменение). Мёллер (Нобелевская премия 1946 года) обнаружил, что рентгеновские лучи увеличивают количество мутаций в сто и более раз.

Давно известно, что скорость большинства химических реакций в живом организме регулируется биологическими катализаторами – белками-ферментами (лат. fermentum — закваска). Каждый фермент катализирует превращение одного вещества или группы веществ. Их существование предложил Арчибальд Э. Гаррод (Archibald Е. Garrod) еще в 1902 году. Бидл и Тейтем (оба – Нобелевская премия 1958 года) доказали, что структура каждого синтезируемого белка закодирована в одном из генов: ген → фермент → реакция → функция. Белок, синтезируемый в соответствии с информацией, содержащейся в гене, стал называться продуктом этого гена.

В 1869 году швейцарский патологоанатом Иоган Фридрих Мишер (Johan Friedrich Miescher, 1811–1887) обнаружил в клеточном ядре нуклеин (лат. nucleus — ядро), который в 1889 году Рихард Альтманн (Richard Altmann, 1852–1901) переименовал в нуклеиновую кислоту. Было показано, что хромосомы состоят из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и белков. В 1944 году Освальд Теодор Эйвери (Oswald Theodore Avery, 1877–1955) и др. показали, что ДНК является носителем генетической информации. В 1953 году Крик и Уотсон (оба – Нобелевская премия 1962 года) установили структуру молекулы ДНК. Ниренберг и Корана (оба – Нобелевская премия 1968 года) расшифровали генетический код нуклеиновых кислот. Очоа и Корнберг (оба – Нобелевская премия 1959 года) синтезировали их in vitro. Арбер, Натане и Смит (все – Нобелевская премия 1978 года) открыли существование рестриктаз — ферментов, разрезающих молекулу ДНК. Жакоб и Моно (оба – Нобелевская премия 1965 года) описали информационную рибонуклеиновую кислоту (иРНК), передающую генетическую информацию от ДНК аппарату белкового синтеза, Холли (Нобелевская премия 1968 года) – транспортную РНК (тРНК), переносящую аминокислоты к рибосомам (месту синтеза белка).

Предположение о том, что вирусы могут вызвать опухоли, высказывал еще в 1911 году Роус (Нобелевская премия 1966 года), изучавший саркомы и лейкозы у цыплят. Его данные в течение долгого времени расценивались как биологический курьез, и только в 1950-е годы было показано, что и у других животных, например, у мышей, вирусы могут вызывать лейкозы и другие опухоли. Термин онкоген (от греч. onkos — нарост и genos — род, происхождение) был предложен в середине 1960-х годов для обозначения особых частей генетического материала некоторых вирусов. Поначалу ошибочно полагали, что опосредованная вирусом передача онкогенов от клетки к клетке является причиной всех форм рака.

Культивируя клетки в лабораторных условиях, Дульбекко (Нобелевская премия 1975 года) открыл явление трансформации — вызываемый вирусами и иными причинами, переход от нормального, регулируемого роста клеток к опухолевому – нерегулируемому и неограниченному.

К этому времени были описаны ретровирусы (лат. retro — обратно + вирус), отличающиеся тем, что носителем генетической информации в них является РНК (РНК-вирусы). Затем оказалось, что трансформацию способны вызывать ДНК– и РНК-вирусы. В 1970 году Балтимор и Темин (оба – Нобелевская премия 1975 года) открыли существование обратной транскриптазы — фермента, содержащегося в РНК-вирусах и необходимого для передачи генетической информации от РНК к ДНК.

Все онкогены были обозначены трехбуквенными аббревиатурами. После работ Бишопа и Вармуса для различения клеточных и вирусных онкогенов стали использовать приставки с- (англ, cell — клеточный) и у– (англ, viral — вирусный), например, c-src и N-src.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

Во второй половине 1970-х годов Бишоп и Вармус объединили усилия в изучении ДНК вируса саркомы Роуса. Таланты Бишопа и Вармуса прекрасно дополнили друг друга, и результат их совместной работы оказался намного больше, чем простая сумма достижений каждого. Они решили попытаться понять удивительную тайну: как вирус саркомы Роуса трансформирует клетки, направляя их на путь неопластического роста.

К тому времени другие исследователи уже показали, что трансформация, вызываемая вирусом саркомы Роуса, может определяться единственным геном (в конечном счете это оказался дублированый ген src), расположенным вблизи 3' конца вирусного генома. Бишопа и Вармуса занимали две проблемы: каково происхождение src, и каков белковый продукт этого гена? Ответ на второй вопрос дали другие исследователи, при некотором участии Бишопа и Вармуса. Но ответ на первый они получили сами в экспериментах, проведенных вместе с Д. Стелином (D. Stehelin) и Д. Спектор (D. Spector). Оказалось, что src — измененная версия нормального клеточного гена (протоонкогена), «самовольно» внедрившегося в геном ретровируса в результате рекомбинации (в ходе событий, известных как трансдукция) и мутацией превращенного в ген рака.

Бишоп и Вармус задались также целью выяснить, могут ли онкогены регулировать клеточный рост. Для исследований этого они выбрали два варианта вируса Роуса, только один из которых содержал онкоген. При помощи этих вирусов Бишоп и Вармус сумели сконструировать ДНК-зонд — молекулу, которая избирательно опознавала онкогеноподобный материал. Зонд показал наличие такого материала в геноме самых разных биологических видов, даже тех, чей организм состоит всего из нескольких клеток. У некоторых животных он имел фиксированное положение в хромосомах. Было также установлено, что ретровирусный онкоген, включаясь в геном клетки, разделяется на фрагменты (мозаичный ген).

В течение года Бишоп и Вармус свели воедино доказательства существования ретровирусной трансдукции, обобщили данные о других (помимо src) ретровирусных онкогенах, сделали вклад в объяснение некоторых видов генетических повреждений, превращающих нормальные клеточные гены в гены рака. Они также исследовали участие протоонкогенов в возникновении рака у человека, физиологические функции протоонкогенов в нормальном организме, и участвовали в открытии киназы, кодируемой геном src.

К этому времени онкогены с точечными мутациями наблюдались во многих опухолях. Эти мутации могут вызвать изменение последовательности аминокислот в продукте гена. Известный пример такого изменения – замена в 12-м положении аминокислоты глицина на валин в продукте гена ras, которая наблюдается в опухолях человека.

В 1976 году Бишоп и Вармус сделали свое сенсационное заявление, состоящее в том, что онкоген в вирусе представляет собою не истинный вирусный ген, а клеточный ген, который вирус «подхватил» когда-то давно в ходе репликации в клетках, и теперь сохраняет в измененном мутациями виде. Было показано, что его предшественник, клеточный протоонкоген, играет важнейшую роль в здоровой клетке – управляет ее ростом и делением. Эти исследователи раскрыли истинное, то есть клеточное, происхождение онкогенов.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Открытие первого клеточного онкогена вызвало напряженный поиск других подобных генов. Развитие этой области знаний происходило подобно взрыву, и вскоре было выявлено более чем 40 различных онкогенов, которые влияют на различные звенья в сложных сигнальных системах, регулирующих рост и деление клеток. Изменения в любом или в нескольких таких онкогенах могут привести к раку.

Инфекционные агенты, вроде вирусов, могут вносить вклад в возникновение рака. Так, именно при помощи ретровирусов было выявлено большинство онкогенов. Похоже, что в нормальных условиях ретровирусы играют относительно ограниченную роль в развитии рака. Единственный известный пример того, что ретровирусная инфекция вызывает возникновение рака у человека – HTLV-1-связанные лимфомы, которые встречаются в Японии.

Однако, есть и другие виды вирусов, которые могут вносить вклад в развитие опухолей человека. Все они относятся к классу ДНК-вирусов, например, вирусы папилломы и вирус Эпстайна-Барра (М. A. Epstein; J. М. Barr) – являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза человека. Некоторые типы вирусов папилломы играют роль в развитии рака шейки матки, в то время как вирус Эпстайна-Барра – важный фактор в развитии лимфом Беркитта (D. Burkitt) в Африке и рака носоглототки в Азии. Однако, во всех этих случаях, чтобы вызвать заболевание, требуется, кроме вирусов, участие дополнительных факторов.

Открытие Бишопом и Вармусом клеточного источника ретровирусных онкогенов имело значительное влияние на расширение знаний о механизмах развития опухолей. Благодаря этому открытию оказалось также возможным через изучение анормальных, патологических состояний приблизиться к пониманию нормальных функций клетки.

Многоклеточные структуры развиваются из оплодотворенной яйцеклетки путем дифференцирования, механизм которого известен нам только в общих чертах. Однако если рост одной-единственной клетки выходит из-под контроля, может возникнуть рак, включающий в себя диссеминирование (распространение по организму) анормальных клеток.

Изучение клеточных протоонкогенов, соответствующих вирусным онкогенам, постепенно проливает свет на сложный механизм, управляющий нормальным ростом и делением клеток. Продукты клеточных онкогенов действуют на разные звенья этого механизма. Коэн и Леви-Монтальчини (оба – Нобелевская премия 1986 года) обнаружили в межклеточной жидкости полипептидные факторы роста, передающие сигналы от одной клетки к другой или от клетки к ней самой. Существуют и продукты онкогенов, которые могут действовать как факторы роста, например, продукт гена sis является «близким родственником» ранее известного тромбоцитарного фактора роста (platelet derived growth factor — PDGF).

Сейчас принято считать, что изменения в генетическом материале составляют основу для развития всех видов рака. Существует несколько вариантов таких изменений, поэтому едва-ли стоит ожидать, что будет найден один-единственный ключ к механизмам возникновения рака.

В целом же продукты онкогенов – звенья сигнальной цепи, связывающей поверхность клетки с генетическим материалом в ее ядре. Эта цепь состоит из: (1) факторов роста; (2) рецепторов к ним; (3) белков клеточной мембраны, передающих сигнал; (4) фосфокиназ в цитоплазме; и (5) белков, переносимых из цитоплазмы в ядро, где они связываются с ДНК. Например, эти роли могут выполнять продукты генов Sis, ErbB, Ras, Src и Мус соответственно.

БИОГРАФИИ:

БИШОП

Джон Майкл Бишоп родился 22 февраля 1936 года в Йорке, Пенсильвания, в семье Джона и Кэрри Бишоп (John, Carrie Bishop) и провел детство в сельском районе на западном берегу реки Саскачеван. Его отец был служителем лютеранской церкви, и Бишоп, часто слушая церковные литургии, приобрел страсть к музыке, особенно к органу, фортепьяно и хоровому пению. Он сохранил это увлечение на всю жизнь, несмотря на то, что отказался от церкви. Учился он в начальной, затем в средней школе, но его устремления формировались вне классных комнат. В течение летних месяцев он помогал врачу, пользовавшему членов его семьи, который и пробудил в Бишопе интерес не только к жизни врача, но и к основам биологии. Бишоп поступил в Геттисберг-колледж для подготовки в Медицинскую школу, хотя тогда он еще не собирался становиться врачом или ученым. Он получил степень бакалавра искусств в 1957 году. Бишоп поступил в Гарвардскую Медицинскую школу. Там он обнаружил, что его путь в биомедицинских науках лежит через процесс исследования, а не через обучение. Бишоп пытался устроиться на летнюю практику в лабораторию нейробиологии в Гарварде, но получил отказ. От ухода из медицины его спасло то, что его взяли в научно-исследовательскую лабораторию в Массачусетсе. В те годы Бишоп обнаружил в себе новую страсть – молекулярную биологию. Он начал дипломную работу в области вирусологии животных. После выпуска из Медицинской школы (1962) он два года работал домашним врачом в Массачусетской больнице общего профиля, несмотря на небольшой опыт и нежелание связывать свою будущую жизнь с медициной. После госпиталя Бишоп поступил в аспирантуру в Национальные институты здоровья (NIH) в Бетесде. Он работал с полиовирусами и опубликовал тогда свои первые работы. Через некоторое время NIH оплатил Бишопу поездку в Германию. По оценке самого Бишопа, год в Германии не принес ему существенных успехов в науке, зато познакомил с романской архитектурой и немецким экспрессионизмом. После Германии он получил приглашение в Калифорнийский университет в Сан-Франциско.