Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

БАРУХ БЕНАСЕРРАФ, США

(BARUJ BENACERRAF)

1920

ЖАН ДОССЕ, Франция

(JEAN DAUSSET)

1916

ДЖОРДЖ Д. СНЕЛЛ, США

(GEORGE D. SNELL)

1903–1996

1901

1905

1908

1913

1919

1930

1951

1960

1972

1980

1984

1987

1996

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия, касающиеся генетически детерминированных структур на поверхности клеток, которые регулируют иммунологические реакции».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за обнаружение генов, определяющих возможность пересадки ткани от одного животного к другому (Снелл); за открытие аналогичной системы генов у человека (Доссе); за выяснение того, как эти гены регулируют работу иммунной системы (Бенасерраф); в целом – за открытие механизма, с помощью которого организм отличает свои здоровые клетки от чужих или своих, но переродившихся.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Механизмы индивидуальной невосприимчивости начали изучать только в XIX веке. Этапами развития иммунологии стали открытие Эдуардом Дженнером (Edward Jenner, 1749–1823) способа прививания от натуральной оспы (1798) и, предложенная в 1880-е годы Луи Пастером (Louis Pasteur, 1822–1895), микробная теория инфекционных болезней.

Фон Беринг (Нобелевская премия 1901 года) и Сибасабуро Китасато (Shibasaburo Kitasato, 1852–1931) в 1890 году показали, что на введение токсинов (ядов) бактериального происхождения организм отвечает выработкой антитоксинов — специальных белковых молекул, способных связывать токсины. Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) представление о защитных молекулах положил в основу своей гуморальной (лат. humor — жидкость) теории иммунитета. За этими защитными молекулами закрепилось название антител. Мечников (Нобелевская премия 1908 года) создал клеточную теорию иммунитета, основанную на том, что специализированные клетки тела способны поглощать и уничтожать микробы и инородные частицы, проникающие в организм (фагоцитоз). Теории Эрлиха и Мечникова в начале XX века были сведены в общую теорию иммунитета.

Первой тканью, которую врачи упорно пытались пересадить от одного человека другому, была ткань жидкая – кровь. Такие попытки часто приводили к осложнениям, а иногда и к смерти. Причиной было открытое Борде (Нобелевская премия 1919 года) явление гемагглютинации — (от греч. haima — кровь и лат. agglutinatio — склеивание) – склеивание эритроцитов, помещенных в плазму (жидкую часть) чужой крови.

Изучая этот феномен, Ландштейнер (Нобелевская премия 1930 года) и его сотрудники в 1901–1902 годах пришли к выводу, что на поверхности эритроцитов могут содержаться особые участки антигены, взаимодействие которых с антителами плазмы чужой крови и приводит к гемагглютинации. Эритроциты одних людей содержат антиген А, других – В, третьих – оба антигена (АВ), кровь четвертых не содержит ни одного из них (0). Именно эти индивидуальные различия и были причиной частых осложнений при переливаниях крови. Так впервые было заявлено о том, что люди неодинаковы по составу по меньшей мере некоторых антигенов своего тела.

Законы генетики были открыты Грегором Иоганном Менделем (Gregor Johann Mendel, 1822–1884) в 1854–1863 годах, опубликованы в 1866 году, забыты и вновь открыты в 1900 году немцем Карлом Эрихом Корренсом (Carl Erich Correns, 1864–1933), голландцем Хуго Де Фризом (Hugo De Vries, 1848–1935) и австрийцем Эрихом Чермак-Зейзенеггом (Erich Tschermak-Seysenegg, 1871–1962). Фридрих Антон Шнейдер (Friedrich Anton Schneider) в 1873 году описал в клеточном ядре органеллы, которые Г. В. Г. Вальдейер (Н. W. G. Waldeyer) в 1888 году назвал хромосомами (от греч. chromo — цвет и soma — тело). Август Вейсман (August Weismann, 1834–1914) в Германии указал на них как на носителей наследственности. В 1909 году Вильгельм Людвиг Иогансен (Wilhelm Ludwig Johannsen, 1857–1927) назвал их генами (от греч. genos — род, происхождение). Морган (Нобелевская премия 1933 года) доказал, что гены упорядоченно расположены в хромосомах («как бусины на нитке»).

То, что синтез белков управляется генами, предполагал еще в 1902 году Арчибальд Э. Гаррод (Sir Archibald Е. Garrod). Бидл и Тейтем (Нобелевская премия 1958 года) доказали, что структура каждого синтезируемого белка закодирована в одном из генов («один ген – один белок»).

На рубеже XIX и XX веков Каррель (Нобелевская премия 1912 года) добился выдающихся результатов в разработке техники сшивания сосудов и трансплантации (лат. transplantare — пересаживать), то есть пересадки, органов. После того, как большая часть чисто хирургических трудностей была разрешена, стало очевидным, что главная проблема заключается в другом: безупречно пересаженный орган сначала приживался, а через некоторое время – отторгался мощной реакцией иммунной системы. Причины отторжения были непонятны. Требовалось создать способы воздействия на иммунную систему, основанные на совершенно новых теоретических представлениях.

В 1927 году К. Бауэр (К. Bauer) обнаружил, что при пересадке кожного лоскута от одного монозиготного близнеца другому отторжения не происходит. Организм принимает трансплантат как собственную ткань. За этим последовало несколько успешных пересадок почек от близнеца близнецу. Так была доказана генетическая детерминированность реакции отторжения. В конце 1930-х годов в США было установлено, что процесс отторжения трансплантата управляется несколькими генами, но исследователи не сумели их идентифицировать. В 1937 году в Лондоне Питер Горер (Peter Gorer) описал белок, участвующий в реакции отторжения.

В 1945 году Р. Д. Оуэн (R. D. Owen) открыл явление химеризма (от греч. собств. Chimaira). то есть возможность существования генетически неоднородных организмов: у телят-близнецов еще в утробе матери происходил обмен кровью, и чужие эритроциты потом длительно сохранялись в крови.

Бёрнет и Медавар (Нобелевская премия 1960 года), экспериментируя с пересадками кожных лоскутов у телят и мелких лабораторных животных, установили, что способность организма отличать чужие антигены от своих не является полностью наследуемой, и ее формирование иногда заканчивается уже после рождения. Таким образом, в течение внутриутробной жизни и иногда некоторое время после рождения индивид сохраняет способность принимать чужую ткань как свою – феномен иммунологической толерантности.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

Снелл изучал на мышах возможность пересева опухолей и установил, что переносимость опухолей детерминирована присутствием на поверхности клеток особых белково-углеводных комплексов, которые Снелл назвал антигенами тканевой совместимости, или Н-антигенами (от греч. histos — ткань). Правила переносимости опухолей, которые вывел Снелл, оказались приложимы и к нормальной ткани, такой как кожа. При пересадках тканей клетки трансплантата, несущие на своей поверхности чужой для организма набор антигенов, входят в контакт с клетками иммунной системы организма-хозяина. Те вырабатывают защитную реакцию и отторгают чужую ткань.

В 1946 году Снелл обнаружил, что Н-антиген идентичен антигену, описанному Горером. Объединив свои усилия, Снелл и Горер начали серию исследований на мышах чистых линий. (Чистой линией, или просто линией, называется потомство, полученное в результате многократных близкородственных скрещиваний и ставшее генетически однородным, как монозиготные близнецы.)

После длительных экспериментов, результаты которых однажды были уничтожены пожаром в лаборатории, Снеллу удалось доказать, что формирование Н-анти-генов детерминировано генами (Снелл назвал их Н-генами), находящимися в пределах одной области в одной хромосоме. Эта область получила название главного комплекса гистосовместимости (англ, major histocompatibility complex — МНС). МНС был обнаружен у всех исследованных классов позвоночных – у рыб, рептилий, птиц и млекопитающих. В пределах МНС мыши было установлено существование приблизительно 80 различных генов. Участие МНС в регуляции важных иммунологических реакций позволило Снеллу назвать гены МНС «супергенами». Он усомнился в том, что истинное их назначение – сопротвляться пересадкам тканей, поскольку трансплантация – ситуация искусственная, в природе почти не встречающаяся. (Исключение составляет беременность: в утробе матери находится плод, часть антигенов которого детерминированна генами, унаследованными и от отца. Однако кровоток матери отделен от кровтока плода плацентарным барьером.) Возникал вопрос: зачем природа создала механизм защиты от пересадок?

Между 1930 и 1950 годами иммунологические закономерности трансплантаций устанавливались в опытах на мышах и ничего не было известно о соответствующей системе в организме человека. Экспериментальные пересадки тканей здесь невозможны. Выход нашел Доссе, обнаруживший громадное значение лейкоцитов (белых клеток крови) для реакции отторжения. Первоначально Доссе изучал аутоиммунные болезни, в том числе он исследовал пациентов, перенесших многократные переливания крови. В 1954 году Доссе обнаружил, что кровь таких пациентов содержит антитела против донорских лейкоцитов. Эти антитела агглютинировали (склеивали) лейкоциты большинства других людей, но не свои собственные. Подтверждение этому Доссе получил, исследуя антитела в крови женщин, родивших нескольких детей. В конце 1950-х годов он идентифицировал первый антиген (белок) гистосовместимости человека. Вскоре были описаны и другие подобные антигены. По месту своей локализации (на мембранах белых клеток крови) они были названы человеческими лейкоцитарными антигенами (англ, human leukocyte antigens — HLA). В 1965 году Доссе показал, что они детерминированы единой системой генов, локализованных на одной хромосоме. Их назвали HLA-генами. Так Доссе открыл человеческий эквивалент МНС мышей. Вскоре было выявлено, что сходство систем МНС и HLA намного больше, чем первоначально предполагалось. Доссе показал, что в пределах HLA-системы человека, как и в МНС мышей, есть две доминирующих области. Была выдвинута гипотеза о существовании двух тесно сцепленных локусов (А и В). Позднее были открыты локусы С и D. Все они расположены в маленькой области хромосомы 6. Каждый из них может встречаться в нескольких альтернативных формах. Так, ген А встречается по крайней мере в 15 вариантах, В — в 29, С – в 9 и D — в 12-ти. Индивид может иметь два варианта каждого их этих генов – по одному в каждой хромосоме 6-й пары. Вероятность того, что два человека, не состоящие в кровном родстве друг с другом, получат одинаковый набор HLA-генов, мала, так как число возможных комбинаций превышает 100 млн. Монозиготные близнецы всегда имеют одинаковый набор HLA-генов.

Сподвижниками Доссе в это время были Ф. Киссмейер-Нильсен (Е Kissmeyer-Nielsen) и многие др. Они, как до них это делали исследователи фагов (см. статью «1969»), объединились в интернациональную группу, члены которой в конце 1960-х – начале 1970-х годов регулярно обменивалась информацией, в том числе путем периодического проведения рабочих совещаний по гистосовместимости. Движущим фактором прогресса в этой области была вера членов группы в то, что результаты их труда позволят решить главную проблему, связанную с пересадками органов.

Работая с Эдельманом (Нобелевская премия 1972 года), Бенасерраф обнаружил, что одни морские свинки в ответ на введение простых антигенов (синтетических полипептидов) вырабатывали антитела, другие – нет. Бенасерраф понял, что способность реагировать таким образом детерминированна генетически. Он назвал эти факторы Ir-генами (англ, immune response — иммунный ответ). В 1965 году его коллеги описали подобные гены у мышей и выяснили, что они входят в МНС. В конце 1960-х годов Бенасерраф и его сотрудники в опытах на морских свинках чистых линий проверили эти данные.

В 1976 году другие авторы показали, что белки-продукты трансплантационных генов регулируют процесс, в ходе которого Т-лимфоциты (один из видов белых клеток крови) отличают нормальные клетки своего организма от чужих (трансплантат) или переродившихся своих (опухоль) клеток. Иммунная система постоянно следит за тем, чтобы собственные клетки тела не изменяли своих уникальных поверхностных характеристик. Изменение этих характеристик может произойти при встрече с вирусом или когда нормальная клетка трансформируется в клетку опухоли. Именно в этих случаях способность отличать «свое» от «не-своего» становится очень важной: изменившиеся клетки должны быть обнаружены и уничтожены. Вскоре было выяснено, что Ir-гены, как и трансплантационные гены, входят в состав МНС. Продукты трансплантационных генов получили название молекул класса I, а продукты 1 г-генов – молекул класса II.

Таким образом, главное назначение МНС – организация системы иммуннологического надзора, а отторжение трансплантатов – лишь побочный результат деятельности МНС. В нормальном организме иммуннологический надзор сбалансирован так, чтобы организм внезапно не отреагировал против своих же собственных здоровых клеток. Если же такое случается, то возникают аутоимунные заболевания, такие как, например, ревматизм.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

После открытий Снелла, Доссе и Бенасеррафа стало ясно, как организм отличает «свое» от «не-своего», а затем и уничтожает «чужое». Была подробно описана роль генов МНС в регуляции сложных взаимодействий между иммунокомпетентыми клетками – Т- и В-лимфоцитами. макрофагами и другими. Так, например, было установлено, что продукты Ir-генов (молекулы класса II) участвуют в презентации антигенов, то есть в «представлении» новых антигенов иммунной системе. Без этого система не отвечает на антиген, и он остается для нее как бы «невидимым».

Открытия Снелла, Доссе и Бенасеррафа ознаменовали рождение трансплантационной иммунологии и иммуногенетики. Сведения об антигенах гистосовместимости оказали большое влияние на понимание зависимости между генетической конституцией и болезнью. Оказалось, что обладатели некоторых HLA-антигенов подвергаются значительно большему риску возникновения определенных болезней. Стало возможным анализировать различия в способности индивидов сопротивляться инфекциям.

При подготовке к пересадке органа от одного человека к другому производят процедуру типирования. то есть сравнения генов тканевой совместимости донора и реципиента и подбора наиболее подходящих пар, в результате чего возросло число успешных трансплантаций. Например, в мире ежегодно производится более 10 тыс. пересадок почки. От 90 до 100 % таких пересадок между родными братьями и сестрами с одинаковыми HLA-антигенами заканчиваются успешно. Для родных братьев (сестер) или для родителей и детей с частично различными HLA-антигенами этот показатель составляет 70–80 %. В случаях, в которых пациент получает почку от умершего неродственника, возможность для успешной трансплантации – приблизительно 50 %.

HLA-типирование применяется в исследовании преполагаемого отцовства, а также в антропологических и эволюционных исследованиях, то есть, при сравнении групп людей, принадлежащих к различным расам. Метод был применен даже к египетским мумиям.

БИОГРАФИИ:

БЕНАСЕРРАФ

Бенасерраф родился 29 октября 1920 года в Каракасе, Венесуэла, в семье испанского еврея Абрахама Бенасеррафа (Abraham Benacerraf) и француженки Генриетты Лэсри (Henrietta Lasry), уроженки Венесуэлы. Его отец был богатым торговцем тканями. Когда Баруху было пять лет, семья переехала в Париж, где они и жили до 1939 года, так что начальное и среднее образование Барух получил на французском языке. Он закончил лицей Жасон в Париже в 1940 году. Вторая мировая война заставила их вернуться в Венесуэлу. Родители решили, что сын должен учиться в США, и в 1940 году семья переехала в Нью-Йорк. Барух поступил в Колумбийский университет, где получил степень бакалавра в 1942 году. Одновременно он окончил подготовительные курсы в медицинскую школу. Бенасерраф в то время не мог оплатить обучение, но благодаря помощи помощника президента медицинского колледжа Виргинии в Ричмонде и близкого друга Бенасеррафа-старшего, Барух смог поступить в этот колледж в 1942 году и получить степень доктора медицины (1945). Он прошел программу подготовки военных врачей и получил американское гражданство в 1943 году. В тот же год Бенасер-раф женился на Аннетт Дрейфус (Annette Dreyfus), французской студентке и племяннице Моно (Нобелевская премия 1965 года), тоже беженке из Парижа, которую он встретил в Колумбийском университете. В 1945 году Бенасерраф прошел обучение в интернатуре в больнице Квинса в Нью-Йорке и в качестве лейтенанта медицинской службы после шести недель подготовки в Форте Сэм Хоустон, Техас, был отправлен в Германию. В 1947 году он был демобилизован и занялся медициной.

В 1948 году Бенасерраф начал работать в Неврологическом институте школы врачей и хирургов Колумбийского университета. В середине 1949 года по семейным обстоятельствам Бенасерраф вынужден был переехать в Париж. Это позволило ему сотрудничать с Гвидо Бьоцци (Guido Biozzi) и в течение шести лет работать над иммунологическими проблемами. Но Бенасерраф не был французским гражданином, и у него возникали постоянные проблемы с независимостью его лаборатории. Это вынудило его вернуться в США на должность ассистента профессора патологии Нью-Йоркской университетской школы медицины. С 1956 до 1961 года вместе с другими он работал над клеточной гиперчувствительностью. В течение этого периода он также управлял Нью-Йоркским банком колониальной трастовой компании, принадлежавшим его семье, но бизнес поглощал слишком много времени, и Бенасерраф решил целиком посвятить себя науке. В 1968 году он принял руководство лабораторией иммунологии Национального института аллергии и инфекционных болезней в Бетесде, а в 1970 году – место заведующего Гарвардской медицинской школой патологии.

У семьи Бенасерафф одна дочь.

ДОССЕ

Жан Баптист Габриель Иоахим Доссе родился 19 октября 1916 года в Тулузе, Франция в семье Анри Пьера Жюля Доссе (Henri Pierre Jules Dausset) и Элизабет Брюллар (Elizabeth Brullard). Он провел раннее детство в Биаррице. Затем учился в лицее Мишле и получил там степень бакалавра математики. Выбор карьеры был продиктован желаниями его отца, известного французского ревматолога. Жан Доссе занимался медицинскими исследованиями до начала Второй мировой войны (1939), когда был мобилизован. В 1940 году он вернулся в Париж, оккупированный немецкой армией, и поступил в интернатуру Парижского госпиталя, но потом уехал в Северную Африку, где во время Тунисской кампании занимался переливанием крови. Это было первое его знакомство с иммуногематологией. В 1943 году Доссе получил степень доктора медицины Парижского университета. В 1944 году он вернулся в освобожденный Париж, где отвечал за банк крови Регионального центра переливания крови в больнице Сен-Антуан. Как только закончилась война, Доссе начал свое первое исследование, занимаясь гематологией и педиатрией. В 1948 году Доссе стажировался в детской больнице в Бостоне, а по возвращении во Францию снова работал в Региональном центре переливания крови. В 1958 году, уже будучи руководителем иммуно-гематологической лаборатории Центра, он описал первый антиген лейкоцита, МАС. В 1958 году Доссе стал ассистентом профессора гематологии на Медицинском факультете в Париже и в 1963 году – профессором гематологии. Он был назначен главой отделения иммунологии в больнице Сен-Луи и в 1965 году описал первую систему групп тканей (Ни-1). Доссе принимал участие в создании Научно-исследовательского института болезней крови, где был помощником директора до 1968 года.

В 1962 году Доссе женился на Розите Майорал Лопес (Rosita Mayoral Lopez). У них сын и дочь.

СНЕЛЛ

Джордж Дэвис Снелл родился 13 декабря 1903 года в Брэдфорде, Массачусетс, и был младшим из троих детей Куллена Брайна Снелла (Cullen Bryant Snell) и Кэтрин Девис (Katherine Davis). Когда ему было четыре года, семья переехала в Бруклин, где Джордж учился в общей школе. Он интересовался математикой, а также естественными науками и в 1922 году поступил в Дартмут-колледж (Гановер, Нью-Гэмпшир). В колледже на него произвел большое впечатление курс генетики и Джордж решил посвятить себя этой науке. Снелл получил степень бакалавра в 1926 году, затем он стал аспирантом Гарвардского университета, где получил степень магистра (1928) и доктора наук (1930). Два года заняла аспирантура и два года – постдокторантура у Мёллера (Нобелевская премия 1946 года), под руководством которого Снелл изучал генетические эффекты рентгеновского облучения мышей. В 1935 году Снелл попал в Джексоновскую лабораторию в Бар-Харборе, Мэн. Тогда штат исследователей состоял лишь из семи человек, и только позднее лаборатория стала мировым центром изучения генетики млекопитающих. Здесь Снелл познакомился с Родой Карсон (Rhoda Carson) и женился на ней в 1937 году.

В течение 25 лет усилия Снелла были сконцентрированы почти исключительно на изучении генов тканевой совместимости и особенно Н-2 комплекса, и в течение 35 лет он «доводил эту работу до ума». Параллельно с этим Снелл работал над изучением генетики паразитической осы Habrobracon. Два года в Техасском университете он искал первое доказательство индукции рентгеновскими лучами хромосомных изменений у млекопитающих. В конце карьеры он занимался систематикой генов мышей, разрабатывая стандартные генетические линии, и проводил еще много других исследований.

У супругов Снелл было три сына.

Снелл умер 6 июня 1996 года в возрасте 92 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Бенасеррафа:

Studies on hypersensitivity. III. The relation between delaed reactivity to the picryl group of conjugates and contact sensitivity // Immunology. 1959. V. 2. P. 219–229 (with P. G. H. Gell);

Studies on hypersensitivity. IV. The relation between contact and delayed sensitivity: A study on the specificity of cellular immune reactions // J. Exp. Med. 1961. V. 113. P. 571–585 (with P. G. H. Gell);

Antigenicity of altered autologous proteins, a mechanism of autoimmune reactions // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1965. V. 124. P. 126–132;

Textbook of Immunology. Baltimore, Maryland, 1979;

Immunogenetics and Immune Regulation. New York, 1982.

О нем:

New York Times Biographical Service. 1980. P. 1358–1359;

Marx J. L. 1980 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Three immunologists win for their research on the identification and action of histocompatibility antigens // Science. 1980. V. 210. N. 4470. P. 621–623.

Работы Доссе:

Immuno-hematologie biologique et clinique. Paris, 1956;

Tissue Typing. New York, 1966;

Advances in Transplantation. New York, 1968;

Human Transplantation. Orlando, Florida, 1968;

Tissue Typing Today. Orlando, Florida, 1971;

Histocompatibility Testing. New York, 1973;

Histocompatibility. San Diego, California, 1976 (with G. Snell, S. Nathanson);

Immunology. New York, 1980 (with M. Fongereau);

A Modem Illustration of Experimental Medicine in Action. New York, 1980 (with F. Rapaport).

О нем:

Marx J. L. 1980 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Three immunologists win for their research on the identification and action of histocompatibility antigens // Science. 1980. V. 210. N. 4470. P. 621–623;

Current Biography Yearbook. New York, 1981. P. 108–111.

Работы Снелла:

The Biology of the Laboratory Mouse. Philadelphia, Pennsylvania, 1941;

Cell Surface Antigens: Studies in Mammals other than Man. New York, 1973 (with others);

Genetic and Biological Aspects of Histocompatibility Antigens. Copenhagen, 1973 (with others);

Histocompatibility. New York, 1976 (with J. Dausset, S. Nathanson).

О нем:

New York Times Biographical Service. 1980. P. 1467;

Marx J. L. 1980 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Three immunologists win for their research on the identification and action of histocompatibility antigens // Science. 1980. V. 210. N. 4470. P. 621–623;

Klein J. George D. Snell (1903-96) //Nature. 1996. V. 382. N. 6590. P. 402.

О них:

Nobel Prizes: Genetics and symmetry. Medicine // Sci. News. 1980. V. 118. N. 16. P. 244;

Nobel Prizes honor genetic research // Chem. Eng. News. 1980. V. 58. N. 42. P. 6–7.