Текст книги "А мне помогло. Как ориентироваться в море информации о здоровье и осознанно принимать решения"

Выдающийся статистик Рональд Фишер, методом которого мы до сих пор оцениваем статистическую значимость различий в таблицах типа «два на два», был яростным противником Долла и Хилла и причинной связи между курением и раком легких. Дебаты с Фишером побудили Брэдфорда Хилла систематизировать свои знания и опыт определения причинно-следственных связей в так называемые девять руководящих принципов, опубликованные в 1965 году [29]. Эти принципы, часто ошибочно называемые критериями, с некоторыми поправками используются по сей день.

Давайте разберем каждый, потому что они нам еще пригодятся.

Принцип 1: следствие всегда наступает после причины – единственный принцип из девяти, который является обязательным. Поэтому только когортные исследования или эксперименты (клинические испытания) позволяют проследить развитие заболевания у людей, у кого ранее при обследовании заболевания не выявили. Так, во втором исследовании Долл и Хилл наблюдали за курящими и некурящими докторами в течение многих лет, чтобы с точностью сказать: курение приводит к развитию рака легкого.

Принцип 2: причинно-следственная связь более вероятна при большом размере эффекта (силы корреляции, количественного выражения риска или силы взаимосвязи и т. д). Хотя небольшая величина эффекта не означает отсутствие эффекта. Так, в первом исследовании Долла и Хилла у пациентов, выкуривающих более 25 сигарет в день, рак легкого встречался в 27 раз чаще, чем у некурящих. С такими результатами сложно поспорить. Тогда как небольшой размер эффекта, например, если фактор риска увеличивает риск на 10–15 %, считается менее убедительным. Например, говоря о связи между приемом антибиотиков и риском рака груди в будущем, согласно метаанализу 10 исследований, относительный риск составляет (relative risk RR = 1.18, 95 % ДИ 1.08–1.29). Простыми словами: рак груди на 18 % чаще встречается у тех, кто принимал антибиотики, в сравнении с теми, кто не принимал. Является ли эта взаимосвязь причинной, еще предстоит узнать.

Принцип 3: причинно-следственная связь более вероятна, если существует зависимость между силой воздействия и выраженностью эффекта – «доза – эффект». Например, риск развития рака легкого прямо пропорционален количеству выкуриваемых сигарет и уменьшается при отказе от курения. Также риск развития цирроза печени пропорционально повышается с увеличением количества и частоты употребления алкоголя. Однако этот принцип соблюдается не всегда – в случаях нелинейных взаимосвязей по типу кривой в виде буквы U или J или когда эффект некоторых факторов риска не изменяется с увеличением или уменьшением дозы. Например, лекарственный препарат талидомид вызывает врожденные мутации и нарушения развития у детей даже после приема 1 таблетки на раннем сроке беременности.

Принцип 4: причинно-следственная связь более вероятна, если результаты эпидемиологических исследований согласуются с лабораторными данными. К моменту, когда Долл и Хилл опубликовали результаты своих первых исследований, накопилось достаточно данных, подтверждающих влияние табачного дыма на развитие рака у лабораторных животных и существование конкретных химических и молекулярных компонентов, способствующих возникновению рака на клеточном уровне. Несколько разных форм доказательств – эпидемиологические исследования, эксперименты на животных и результаты химического анализа – говорили о вреде курения. Однако Хилл отметил, что «…отсутствие таких [лабораторных] доказательств не отменяет эпидемиологические свидетельства причинно-следственной связи». Так как возможно, что другие доказательства просто еще не получены.

Принцип 5: причинно-следственная связь более вероятна, если существует правдоподобное объяснение механизма причинно-следственной связи. Применимость этого критерия (как и предыдущего) ограничена имеющимися знаниями в предметной области. Например, в истории с Земмельвейсом объяснение механизма заражения рожениц после контакта с трупным материалом было вполне правдоподобным, хотя не совсем верным из-за того, что тогда еще не знали о бактериях.

Принцип 6: причинно-следственная связь более вероятна, если результат воспроизведен разными людьми в разных местах с разными образцами, чтобы исключить влияние других неучтенных факторов. Например, первоначально предполагаемой причиной рака легкого считали загрязнение воздуха в Лондоне. Чтобы быть уверенным, что именно курение приводит к раку легкого, результаты исследования «случай – контроль», полученные в Лондоне, воспроизвели в Бристоле, Кембридже, Лидсе и Ньюкасле. А результаты второго, когортного, исследования, проведенного в Англии, подтвердили сходными результатами в США.

Принцип 7: причинно-следственная связь более вероятна, если в конкретном месте есть очень специфическая популяция и отсутствуют другие вероятные объяснения того же заболевания. Чем более конкретна связь между фактором и эффектом воздействия, тем больше вероятность причинно-следственной связи. Например, исследуя связь между питанием и раком, профессор Колин Кампбелл (Colin T. Campbell) заметил чрезвычайно частые случаи рака печени у детей на Филиппинах. Несмотря на то что этот вид рака обычно развивается гораздо позже в жизни, достигая пика после 60 лет, некоторые филиппинские дети умирали от него даже в возрасте 10 лет. Позже ученые смогли проследить и доказать, что причиной тому было присутствие афлотоксина в местных марках арахисового масла [12]. Афлотоксин – токсичный карциноген, который производится определенным видом грибов, растущих на арахисе.

Принцип 8: причинно-следственная связь более вероятна, если доказана в эксперименте. В этой главе мы разбирали в основном наблюдательные исследования, но, возможно, вы заметили и некоторые эксперименты. Например, когда Маршалл выпил культуру Helicobacter, что вызвало у него гастрит и подтвердило его предположения о причинно-следственной связи. К экспериментам также относят клинические испытания, в том числе РКИ. А когда исследование на людях неэтично или невозможно, ученые прибегают к экспериментам на животных. Например, у крыс на диете с высоким содержанием жиров развиваются атеросклеротические бляшки на стенках артерий, а это показатель сердечно-сосудистых проблем.

Принцип 9: причинно-следственная связь более вероятна, если можно провести аналогию в различных популяциях или при различных заболеваниях. Например, вред несбалансированного питания и малоподвижного образа жизни доказан при различных заболеваниях.

Новые результаты исследований в области медицины публикуются каждый день. Из них мы узнаем, что пить кофе вредно, спать нужно больше, а бобовые – замачивать перед готовкой. Мы доверяем научным исследованиям, а также журналистам, которые о них пишут. Но не все исследования подтверждают наличие причинно-следственной связи и оправдывают изменение нашего образа жизни.

Заголовки журнальных статей да и сами статьи часто вводят читателей в заблуждение, когда говорят о результатах исследований, которые лишь выявили взаимосвязь между двумя явлениями (например, люди, которые пьют кофе, живут дольше), журналисты, блогеры и авторы статей описывают эти результаты, будто одно (употребление кофе) действительно вызывает другое (долгую жизнь). Помните пример про рыбу и риск инфаркта из предыдущей главы?

Скорее всего, подмена взаимосвязей причинными утверждениями в СМИ происходит не специально. В научных статьях ученые тщательно подбирают фразы и термины, особенно говоря о причинности. Но в попытках объяснить сложные для понимания научные факты авторы пытаются писать кратко, просто и понятно, а еще увлекательно, чтобы захватить внимание читателей. При этом, часто сами того не подозревая, искажают смысл оригинального сообщения. Например, описание взаимосвязи, указывающей на сниженный риск, может необоснованно стать описанием причины и следствия при переходе на активный язык: «снижает риск». Однако в научном языке прилагательное «меньший» (риск) – это далеко не одно и то же, что и глагол «снижает» (риск). Также разница между фразой «А связано с увеличением Б» и фразой «А увеличивает Б» может показаться незначительной с точки зрения языка, но это огромная разница с точки зрения смысла.

Простой пример.

«Те, кто пьет кофе, чаще попадают в аварии» – это взаимосвязь.

«Кофе увеличивает количество аварий на дорогах» / «Употребление кофе водителем приводит к автокатастрофам» – это причина.

Ничто не заменит тщательной оценки качества исследований экспертами. Если не обращать внимания на основной дизайн исследований, это может привести к переоценке значения результатов исследования и, возможно, даже необоснованному выбору. Тем не менее каждый может оценить правдивость «причинных утверждений» – действительно ли А вызывает Б, просто взглянув на дизайн исследования.

В этой главе мы разобрали две истории, в которых была доказана причинно-следственная связь. Для этого ученые применяли разные дизайны исследования, начиная с простого, указывающего на взаимосвязь между явлениями, затем переходя к более сложным, которые могут подтвердить причинность. В случае с Helicobacter pylori и раком желудка – исследование серии случаев, а затем эксперимент, как того требуют постулаты Коха для инфекционных заболеваний. В случае с курением и раком легких ученые сначала провели исследование «случай – контроль», а затем когортное исследование.

Дизайн исследования влияет на надежность результатов и является стартовой точкой для оценки причинности.

В следующей главе подробно разберем несколько важных характеристик исследований, на которые нужно обращать внимание при интерпретации результатов. Однако прежде хотелось бы остановиться на некоторых нюансах изучения причин болезней не в статистическом, а в практическом плане.

§ 3. Всегда ли нужно знать причину болезни?

Неопределенность часто вызывает у нас беспокойство, и нам хочется, чтобы явления в нашей жизни подчинялись определенной логике и объяснению. Знание, что стало причиной пробки на дороге, не помогает проскочить затор, зато помогает справиться с тревожностью и раздражением. Поэтому нас вводит в ступор, когда на вопрос: «Почему у меня болит голова, спина или еще что-нибудь?» – врач отвечает что-то невнятное. Кажется, он не знает и назначает что попало, значит, мне не поможет, а еще это плохой врач. Возможно, бывает и так, но, надеюсь, очень и очень редко. Более вероятно, что причин настолько много, что, если начать рассказывать про них, времени приема, ни даже двух или трех приемов, не хватит. А какая именно причина вызвала болезнь – в итоге все равно неизвестно. Почему так происходит?

Говоря о причинах болезней, мы чаще всего надеемся услышать конкретный ответ. Болезнь Y вызывается причиной X.

Рисунок 12. Когда болезнь Y вызывается причиной X

Такую схему использовали вплоть до второй половины XX века, пока в научных кругах доминировало определение причин и следствий, высказанное философом Дэвидом Юмом еще в 1748 году: «…мы можем определить причину как объект, за которым следует другой, и где за всеми объектами, подобными первому, следуют объекты, подобные второму» [23]. Другими словами, Y – причина X, если за Y постоянно следует X.

Обнаружение бактерий, вызывающих болезни, отлично вписывалось в схему. Есть возбудитель – есть болезнь, нет возбудителя – нет болезни. Но мы с вами убедились: даже при инфекциях один и тот же микроорганизм не всегда вызывает заболевание, например при бессимптомном носительстве холеры и тифа. Да и в случае с Helicobacter pylori даже сегодня до конца не понятно, почему отсутствуют симптомы у 80–90 % инфицированных людей, а тяжелые желудочные заболевания развиваются только в 10–20 % случаев.

Со времен Юма взгляды врачей и ученых на то, что можно назвать причиной болезни, значительно изменились. Стало очевидно: большинство болезней вызваны не одной, а множеством причин. Например, Helicobacter pylori с большей вероятностью приводит к язвенной болезни при наличии определенных генетических факторов и состояния микробиоты желудочно-кишечного тракта организма хозяина, а также в зависимости от разновидности бактерий. У нее их много, и эволюционировали они вместе с человеком. Самые агрессивные напоминают шприц, который впрыскивает в слизистую белок под названием CagA, который затем препятствует росту и восстановлению клеток желудка, или напоминают кусачки, которыми бактерия цепляется к клеткам желудка и разрушает их.

Другой пример – сезонный грипп. Ежегодно им заболевают миллионы людей, но только единицы (меньше 1 %) попадают в больницы и умирают. Среди них молодые и здоровые люди. Оказывается, причина осложнений – генетические дефекты: люди с отсутствующими или неактивными генами, ответственными за опознавание и уничтожение вируса, в 4 раза чаще заболевают гриппом и в 3 раза чаще страдают от тяжелых осложнений. Так же и с другими вирусами – например, вирус герпеса: болеют почти все, но осложнения в виде энцефалита встречаются крайне редко.

Практически у каждой, даже инфекционной, болезни есть множество причин, не все легко найти, а о некоторых мы никогда не узнаем. К тому же есть дополнительные факторы, способствующие развитию заболевания, но не являющиеся непосредственной причиной.

Взять, к примеру, знакомую фразу: «Чистые руки – залог здоровья». К этому призывал врачей и Земмельвейс, считая грязные руки причиной смерти рожениц. Однако мы с вами знаем, что настоящей причиной болезней были не сами грязные руки, а бактерии, передаваемые через них. Так можно ли называть грязные руки причиной болезней, или все-таки причина в бактериях?

Этот вопрос вызывал недоумение у многих врачей и ученых. В какой-то момент решили пойти на компромисс и называть бактерии – необходимое условие развития болезни – причиной болезни (нет причины – нет болезни). А грязные руки – фактором риска, который повышает вероятность развития болезни, но не обязательно приводит к ней. Так, причиной туберкулеза легких является заражение микобактерией туберкулеза. Без заражения нет болезни. А плохие жилищные условия – это фактор риска, повышающий вероятность заражения, при этом без контакта с заболевшим туберкулезом, выделяющим микобактерии, заражения не произойдет.

Вроде все просто и понятно. Но как быть с хроническими заболеваниями: диабет, болезни сердца, ревматоидный артрит, где все изучаемые причины – скорее факторы риска? Решили не усложнять и факторы риска называть причинами: «…если при уменьшении воздействия этого фактора уменьшается заболеваемость» (Авраам Лилиенфельд, 1957 год). Меньше слов, меньше путаницы.

Факторы риска = причины. Поэтому далее при упоминании факторов, влияющих на развитие болезни, и их причин, помните, что это одно и то же.

В 1976 году эпидемиолог из Гарвардского университета Кеннет Ротман предложил называть причиной «…действие, событие или состояние природы, которое инициирует или способствует, отдельно или в сочетании с другими причинами, череде событий, приводящих к эффекту». А комбинации причин, или причинные комплексы, предложил рассматривать в виде пирогов или круговых диаграмм, где каждый кусочек соответствует отдельной причине, необходимой для развития болезни: если какой-нибудь отсутствует, следствие не возникнет. Чтобы вызвать болезнь, все кусочки должны быть на месте, как в сценарии 1 на рисунке ниже.

Метод пирогов наглядно показывает комбинации причин, которые могут привести к болезни, но для каждого заболевания таких пирогов с разными комбинациями причин может быть много. Более того, роль отдельных кусочков в развитии заболевания тоже различается.

Рисунок 13. Причинные пироги

Есть такие, которые присутствуют во всех причинных комплексах, приводящих к заболеванию, – необходимые причины. Некоторые достаточны сами по себе, чтобы привести к болезни. Например, наличие третьей копии хромосомы 21 является необходимой и достаточной причиной синдрома Дауна, поэтому он наблюдается у всех людей с третьей копией хромосомы 21.

Другие причины необходимы, но недостаточны для развития болезни. Например, инфекция Helicobacter pylori необходима, но недостаточна для развития рака желудка – ведь не у всех инфицированных Helicobacter pylori он развивается [18].

Некоторые причины не являются необходимыми, но могут быть достаточными, чтобы привести к болезни. Воздействие высоких доз ионизирующего излучения является достаточной, но не единственной причиной бесплодия у мужчин, способного возникнуть и без него.

Есть другие «кусочки», которые могут присутствовать, а могут отсутствовать, и без них комбинация причин все равно приведет к следствию. Это не достаточные и не необходимые причины. Сидячий образ жизни сам по себе не вызывает сердечных заболеваний, которые могут возникнуть при отсутствии сидячего образа жизни. Как ни странно, взаимосвязь между курением и развитием рака легкого относится как раз к последней категории.

Курение вызывает рак легких (и множество других болезней), но оно не является ни необходимым – человек может заболеть раком легких, даже если никогда не курил, ни достаточным – некоторые курильщики никогда не болеют раком легких.

Давайте рассмотрим, как несколько причин могут объединяться в комплексы и приводить к развитию болезни.

Первый пример относится к риску фенилкетонурии. Это классическое «генетическое» заболевание, которое может привести к умственной отсталости, если вовремя не предпринять меры. Фенилкетонурия возникает в результате сочетания генов фенилкетонурии (фактор 1) и диеты с высоким содержанием фенилаланина (фактор 2). Каждый из этих факторов является необходимой, но недостаточной причиной заболевания. Вместе они образуют достаточную причину, т. е. причинный комплекс. Мы живем в мире, где преобладает питание с высоким содержанием фенилаланина, тогда как лишь небольшая часть людей имеет соответствующие полиморфизмы генов фенилкетонурии. Таким образом, болезнь кажется генетической, поскольку наличие генов по существу является синонимом развития болезни.

Второй пример связан с другой генетической причиной, хотя и более сложной. Причины рака молочной железы включают различные факторы, такие как генетическая предрасположенность, образ жизни (например, употребление алкоголя), а также женский биологический пол. Но каждый из этих факторов не достаточен и не необходим, чтобы привести к заболеванию: мужчины, не употребляющие алкоголь, могут, хотя и в редких случаях, заболеть раком молочной железы, и, наоборот, большинство женщин, употребляющих алкоголь, никогда не заболеют раком молочной железы. Однако по отдельности или в сочетании эти причины увеличивают риск.

При этом одну и ту же болезнь могут вызвать разные сочетания различных причин. Например, инфаркт миокарда у молодой женщины может быть вызван приемом оральных контрацептивов и курением. У пожилого мужчины эти причины могут отсутствовать, но комбинация диабета и гипертонии иногда приводит к такому же результату.

Какими еще могут быть причины?

Есть причины-состояния, среди которых выделяют те, которые можно изменить, например избыточная масса тела, и те, которые изменить нельзя, например пол или возраст, этническая принадлежность, наличие генетических мутаций, таких как BRCA1, о которых мы говорили в 3-й главе [23].

Есть причины-события (например, курение). Одни и те же события способны вызвать или не вызвать определенный исход в зависимости от состояния. Например, считается, что есть «дети-одуванчики», вне зависимости от жизненных условий вырастающие без больших сложностей, и есть «дети-орхидеи», на кого травмирующие события могут оказать сильное негативное влияние. И разница между ними обусловлена генетическим вариантом, определяющим нашу реакцию на стресс [13].

К тому же причины болезней можно изучать на разных уровнях. Например, на уровне населения целой страны – политические, экономические и социальные факторы; на уровне отдельного человека – образ жизни и наследственность, а также на клеточном и молекулярном уровнях.

Курение, как вредная привычка и часть нашего образа жизни, на первый взгляд относится к индивидуальному уровню. Но если взглянуть шире, то государственное регулирование табачной промышленности и цены на табачные изделия определяют, насколько легко получить доступ к сигаретам и начать курить. Также восприимчивость к табаку и риск болезней легких могут различаться между популяциями по генетическим причинам или из-за дополнительных воздействий, например асбеста. Однако вне зависимости от начальной комбинации причин воздействие табачного дыма на клеточном и молекулярном уровнях может приводить к заболеваниям легких.

Все эти причины, существующие на разных уровнях и в разных комбинациях, похожи не просто на пирог, а скорее на большую паутину, где все нити приводят к одному центру или следствию.