Читать книгу "Анализы. Актуальные сведения по лабораторным исследованиям под рукой"

Внекостномозговые гемобластозы – гематосаркомы и лимфомы (лимфоцитомы)

Опухоли из кроветворных клеток, на начальных этапах не поражающие костный мозг, могут быть образованы бластными клетками (гематосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (лимфомы, или лимфоцитомы). Нередко эти внекостномозговые опухоли независимо от степени их зрелости объединяют в понятие «гематосаркомы». По существу все эти опухоли имеют аналоги среди лейкозов. Чаще всего встречаются лимфоцитарные опухоли – лимфосаркомы и лимфоцитомы. Опухоли из миелобластов, монобластов встречаются значительно реже. Иногда клетки опухоли имеют гистохимические особенности как миелобластов, так и монобластов (как при миеломонобластном остром лейкозе); встречаются и недифференцируемые (т. е. гистохимически не определяемые) гематосаркомы. Все гематосаркомы и лимфоцитомы могут трансформироваться в соответствующий лейкоз: гематосаркомы – в острый, лимфоцитомы – в хронический лимфолейкоз.

Клиническая картина лимфоцитомы очень напоминает хронический лимфолейкоз, от которого лимфоцитому отличают выраженная лимфатическая пролиферация в органах при невысоком лейкоцитозе, очаговая пролиферация в костном мозге, лимфатических узлах и селезенке (важнейший признак, поскольку при хроническом лимфолейкозе пролиферация в этих органах носит диффузный характер). При лимфоцитомах средний срок жизни больных в 2–3 раза больше, чем при хроническом лимфолейкозе. Селезенка при лимфоцитоме обычно значительно увеличена (показана спленэктомия). Лимфоцитому легкого, желудка лечат обычно хирургическим путем. Консервативная терапия – как при хроническом лимфолейкозе.

Диагностика

Диагноз устанавливают при помощи гистологического и цитологического (с гистохимической идентификацией формы) исследований биопсированной опухоли. Локализация этих опухолей может быть разнообразной: лимфатические узлы, желудок, селезенка, кожа, легкие и т. п. Поскольку нередко диагноз опухоли устанавливают лишь после гистологического исследования удаленного новообразования, которое клинически определялось как рак, следует взять за правило: любую удаленную опухоль изучать цитологически, приготовив сразу после ее удаления отпечатки и мазки.

Гистологически лимфосаркома может характеризоваться как диффузным ростом клеток (с полностью нарушенным рисунком лимфоузла), так и нодулярным ростом, при котором сохраняется видимость фолликулов. По первичной локализации выделяют лимфосаркому лимфатических узлов (тип взрослый и детский), селезенки, желудка, легких, почек, кожи, тонкого кишечника и других (при генерализации опухоли границы между этими формами стираются), а также лимфосаркому Беркитта – Симмерса. Эта форма фолликулярной лимфосаркомы характеризуется длительной доброкачественной стадией, когда опухолевый процесс локализуется лишь в центре фолликула. Морфологическая диагностика различных форм лимфосарком нередко оказывается затруднительной ввиду большой изменчивости клеток в ходе опухолевой прогрессии.

Перспективным представляется иммунологический анализ. Бластные клетки при диффузной лимфосаркоме лимфатических узлов детей иммунологически характеризуются как Т-клетки, однако по мере развития опухоли выявляется гетерогенность опухолевых клеток, являющаяся, по-видимому, отражением различных стадий иммунологического созревания Т-клеток. Бластные клетки при лимфосаркоме Беркитта (вирусной природы) в отличие от вышеописанных имеют В-клеточную природу, что наряду с особенностями локализации опухолей (при лимфосаркоме Беркитта чаще поражаются лицевые кости черепа) способствует дифференциальному диагнозу. Опухолевые клетки при нодулярных лимфосаркомах, которые по морфологическим характеристикам бывают двух типов (мелкие лимфоидные клетки с рассеченным ядром, обозначаемые как плохо дифференцируемые клетки, и крупные с везикулярным ядром клетки, сходные с гистиоцитами), имеют иммунологическое сходство, представляя собой трансформированные В-лимфоциты с иммуноглобулиновыми детерминантами IgM или IgM и IgD одновременно. Иммунологическое фенотипирование позволяет дифференцировать лимфосаркомы со зрелоклеточными опухолями (лимфоцитами) и хроническим лимфолейкозом.

Клетки из лимфоцитомы (зрелоклеточная лимфоцитарная лимфома) морфологически представляют собой зрелые лимфоциты, а по спектру иммунологических маркеров соответствуют обычным В-лимфоцитам, однако отличаются от них значительно меньшей плотностью поверхностных иммуноглобулинов (примерно в 10 раз). У небольшой части больных с лимфоцитомой отмечается плазмоцитарная дифференциация клеток с обнаружением моноклонального IgМ в сыворотке крови.

Лечение лимфосарком проводят по программе СОРР (циклофосфан, винкристин, прокарбазин и преднизолон) или по радикальной программе облучения на γ-установках. С помощью этой терапии в последние годы получены хорошие результаты: около половины больных без рецидива переживают пятилетний срок. При лимфосаркомах желудка удаление опухоли также обеспечивает пятилетнее безрецидивное течение более чем у половины больных. Начатую в стационаре терапию по программе СОРР в дальнейшем проводят амбулаторно.

Поскольку внекостномозговые гемобластозы очень часто трансформируются в лейкоз (в результате метастазирования опухолевых клеток в костный мозг), больные должны находиться под наблюдением гематологов. Лимфосаркома детей, миелобластная, монобластная саркома независимо от возраста, как правило, переходят в соответствующий острый лейкоз. Таких больных лечат по схемам, соответствующим аналогичному острому лейкозу. В частности, у детей с лимфосаркомой после достижения ремиссии проводят курс профилактики нейролейкемии с облучением головы, в дальнейшем – обычно курс реиндукции, а затем – непрерывную длительную химиотерапию для поддержания ремиссии.

Парапротеинемические гемобластозы

Парапротеинемические гемобластозы – особая группа опухолей лимфатической системы, при которых опухолевые клетки (лимфоциты или плазматические) синтезируют иммуноглобулин. Поскольку эти лейкозы, как и другие, возникают из одной первоначально измененной клетки, вся масса опухолевых клеток производит какой-то один иммуноглобулин, который, даже оставаясь нормальным, оказывается для организма в целом бесполезным или вредным из-за своей крайней избыточности. Как правило, синтез остальных иммуноглобулинов снижен; постепенно нарастает иммунологическая несостоятельность организма. PIg (патологические иммуноглобулины) могут соответствовать разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (при плазмоклеточных опухолях – IgG, IgA, IgD, IgE, при лимфобластомах – IgM), отличаясь от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют структурно аномальные молекулы (субъединицы IgM, изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи). Выявление парапротеина в крови и моче наряду с клиническими и цитологическими данными является решающим моментом в диагностике парапротеинемических гемобластозов.

К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей. Эти лейкозы своим клеточным субстратом имеют преимущественно зрелые элементы – плазмоциты, лимфоциты, поэтому должны относиться к группе хронических лейкозов.

Кроме того, способностью к синтезу однотипного, моноклонового (т. е. производимого клетками, происходящими из одной первоначально измененной клетки) иммуноглобулина обладают следующие опухоли кроветворной системы: острый плазмобластный лейкоз, редкие формы лимфосарком и редкие формы зрелоклеточных лимфатических внекостномозговых опухолей – лимфоцитом.

Миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома, болезнь Рустицкого – Калера)

Это самый частый парапротеинемический гемобластоз, иммунологический вариант заболевания обычно связан секретируемыми миеломой патологическими Ig.

Этиология и патогенез

Костный деструктивный процесс обусловлен остеолитическим влиянием на кость опухолевых лимфоцитарных предшественников миеломных клеток. Недостаточность продукции нормальных иммуноглобулинов вызвана угнетением нормального лимфоцитопоэза опухолевыми клетками. В основе почечной патологии лежит отложение в канальцах и клубочках имеющегося в избытке моноклонового иммуноглобулина или его дериватов. На этой основе развиваются склеротические процессы в почках с прогрессирующей их недостаточностью. Белковые отложения в тканях внутренних органов, суставов могут провоцировать развитие соответствующей патологии, в частности сердечной недостаточности, ревматоидоподобного синдрома и т. п. Угнетение продукции нормальных иммуноглобулинов ведет к недостаточной выработке антител, склонности к инфекциям. Избыток белковой продукции может приводить к появлению синдрома повышенной вязкости (резкий астенический синдром, нарушения кровообращения по микроциркуляторному типу, тромбозы, инфаркты внутренних органов, геморрагический синдром по типу васкулита).

Клиническая картина в начале болезни не имеет типичных черт. По мере прогрессирования процесса возникают боль в позвонках, корешковый синдром, боль в ребрах, обусловленные разрушением (гнездным или диффузным) костей растущей плазмоцитомой. Иногда ведущими становятся признаки, связанные с угнетением продукции костного мозга: анемия, гранулоцитопения с ее инфекционными осложнениями, тромбоцитопенический геморрагический синдром. В других случаях ведущими симптомами довольно быстро становятся нарастающая протеинурия, почечная недостаточность.

Диагностика

Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно присутствие так называемых миеломных клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей в зависимости от степени аплазии. Наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов. Это большей частью крупные клетки (20–30 мкм) с базофильной цитоплазмой (темно-синего, голубого или светло-фиолетового цвета) и ядрами, содержащими одну или несколько нуклеол; встречаются клетки с множественными ядрами. В цитоплазме имеются вакуоли, которые могут заполнять ее целиком. От этих клеток наблюдаются переходы к менее крупным, но более зрелым формам и типичным плазматическим клеткам (всего менее 15 %). Выделяют солитарные плазмоциты, множественно-опухолевые, диффузные и диффузно-узловые формы. От степени распространенности процесса зависит и функциональное поражение ростков кроветворения.

В начальной стадии болезни изменения крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса развивается прогрессирующая анемия нормохромного типа. Другой классический симптом миеломной болезни – резкое и стабильное увеличение скорости оседания эритроцитов, достигающее иногда 80–90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют; при развернутой картине заболевания, как правило, обнаруживают выраженную лейкопению (нейтропению), иногда в крови можно выявить миеломные клетки, особенно методом лейкоконцентрации.

Диагноз устанавливают на основании обнаружения высокого содержания плазматических (иногда атипичных) клеток в костном мозге (выше 15 %), появления моноклонового иммуноглобулина в сыворотке крови (нередко и в моче) в виде узкой полосы на электрофореграмме (М-градиент), снижения уровня нормальных иммуноглобулинов. Для выявления PIg используют метод электрофореза сыворотки и концентрированной мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к иммуноглобулинам. Электрофорез позволяет выявить М-радиент (полосу моноклонального белка в зоне миграции γ-, α₂-глобулинов и снижение γ-фракции вне этой зоны). Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии позволяет определить класс PIg, выявить и оценить степень дефицита NIg. При миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей) PIg выявляются только в моче, при несекретируемой миеломе – только внутри опухолевых клеток (методом иммунофлюоресценции с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей Ig). Подозрительны следующие признаки: немотивированное нарастающее на протяжении ряда лет повышение скорости оседания эритроцитов (следствие избытка γ-глобулинов в крови), упорная протеинурия (не альбуминурия, а глобулинурия, устанавливаемая методом электрофореза мочи), проявление остеодеструктивных очагов, анемия, лейкоцито– и тромбоцитопения. Само по себе установление диагноза миеломной болезни не является показанием к цитостатической терапии; ее назначает специалист.

Лечение обычно начинают в стационаре, назначая цитостатики – циклофосфан или сарколизин вместе с преднизолоном и метандростенолом (неробол) или ретаболилом. Сарколин назначают по 10 мг/сутки через день или ежедневно, по 200–300 мг на курс. В течение всего курса дают преднизолон – 10–20 мг/сутки, ретаболил – по 50 мг внутривенно 1 раз в неделю (или неробол по 10–15 мг ежедневно). После завершения курса переходят к поддерживающей терапии сарколизином по 10 мг 1 раз в 5–10 дней. При почечной недостаточности сарколизин становится крайне опасным, так как он выводится почками, а нарушение его выведения ведет к резкому повышению концентрации цитостатика в крови с развитием глубокой панцитопении. Вместо сарколизина можно использовать циклофан по 400 мг через день внутрь, внутривенно или внутримышечно (на курс – 8–10 г). В течение всего курса преднизолон и неробол (или ретаболил) дают в той же дозе, что и в курсе с сарколизином. После окончания курса проводят поддерживающую терапию (по 400 мг циклофана в день 1 раз в 5–10 дней). Существуют и другие схемы лечения миеломной болезни, требующие участия специалиста. При снижении уровня лейкоцитов до 1000 в 1 мкл необходима отмена цитостатика. Локальные очаги поражения часто требуют лучевой терапии.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Этиология и патогенез

Представляет собой костномозговую опухоль, состоящую из лимфоцитов или лимфоцитов и плазмоцитов и характеризующуюся высокой продукцией моноклонового макроглобулина – IgM. По гематологическим и клиническим признакам, особенно в начале болезни, процесс мало отличается от хронического лимфолейкоза.

Однако повышенная продукция крупнодисперсного белка ведет к развитию синдрома повышенной вязкости. В цитологических препаратах преобладают лимфоциты с плазматизированной (вакуолизированной) цитоплазмой, обнаруживаются плазматические клетки (иногда до 10–15 %).

Клиническая картина

Характерны множественные мелкие тромбозы, тромбоцитопения, геморрагический синдром.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основании лимфоцитоза в крови, костном мозге, изолированного увеличения фракции IgM на иммуноэлектрофореграмме. Частый, но не обязательный симптом – увеличение лимфатических узлов, селезенки. Повышенная продукция макроглобулина часто приводит к развитию синдрома повышенной вязкости: резкая слабость, вялость, загруженность (вплоть до комы), возможны перемежающаяся глухота и парезы. Синдром недостаточности антител с развитием септических осложнений определяет прогноз болезни. Концентрация PIgM в сыворотке крови колеблется от 30 до 79 г/л, в моче обнаруживается белок Бен – Джонса.

Лечение

Осуществляют цитостатическую терапию хлорбутином, циклофаном в тех же дозах, что при хроническом лимфолейкозе. При синдроме повышенной вязкости проводят плазмаферез (удаление плазмы с заменой ее раствором альбумина и плазмозаменителей или нормальной плазмой).

Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз – злокачественное образование лимфоидной ткани, характеризующееся гранулематозным строением с наличием гнойных клеток Березовского – Штернберга, поражением лимфатических узлов и внутренних органов.

Этиология неизвестна.

В основе болезни лежит образование гранулем с развитием волокнистых структур в лимфатических узлах и органах. Характерной особенностью гранулем является наличие клеток Березовского – Штернберга. Эти клетки имеют большие размеры (до 50–80 мкм), многодольчатое ядро (наподобие ядра мегакариоцита), в котором базохроматин представлен интенсивно окрашенными скоплениями, отделенными друг от друга более светлыми участками оксихроматина. В ядре содержатся большие темно-синие нуклеолы неправильной формы с неровными краями. Цитоплазма обильная, барофильная, имеет вакуоли. Зернистость встречается редко.

Выделены 4 гистологических варианта лимфогранулематоза:

1) лимфогистиоцитарный (лимфоидное преобладание);

2) смешанно-клеточный;

3) нодулярный склероз;

4) лимфоидное истощение.

Для лимфогистиоцитарного варианта характерно наличие монотонной пролиферации лимфоцитов и гистиоцитов в сочетании с единичными «недиагностическими» клетками Березовского – Штернберга (ядра их мелкие, нуклеолы плохо просматриваются). Смешанно-клеточный классический вариант отличается пестрым клеточным составом (лимфоциты, плазмоциты, ретикулогистиоцитарные элементы, нейтрофилы, эозинофилы, диагностические клетки Березовского – Штернберга) и участками фиброза. Нодулярный склероз характеризуется образованием тяжей коллагена в «лакунарных» клетках Березовского – Штернберга. Вариант с лимфоидным истощением определяется по признаку резкого уменьшения количества лимфоидных элементов, диффузному фиброзу, пролиферации атипичных ретикулярных клеток и клеток Березовского – Штернберга. Эти гистологические варианты по существу являются фазами развития заболевания: по мере прогрессирования заболевания происходит исчезновение лимфоцитов из очага поражения.

Клиническая картина разнообразна. В одних случаях болезнь начинается с появлений интоксикации (таких как лихорадка, слабость, потливость, увеличение лимфатических узлов, повышение скорости оседания эритроцитов). Иногда начало болезни характеризуется лишь увеличением какой-либо одной группы (или одного) лимфатических узлов. Узлы плотноватые, эластичные, чаще не спаяны между собой. Иногда в них возникают некрозы, появляются свищи (посев из них нередко стерилен).

Частый симптом интоксикации – кожный зуд. При первичной локализации опухоли в лимфатических узлах брюшной полости возможна тяжелая интоксикация с гипертермией, проливным потом, лейкопенией с палочкоядерным сдвигом и повышением скорости оседания эритроцитов. Изредка отмечается первичная локализация лимфогранулематоза в желудке, легком, селезенке. Картина крови в типичных случаях характеризуется выраженной лимфопенией, нейтрофилезом с умеренным палочкоядерным сдвигом, увеличением скорости оседания эритроцитов. При тяжелой интоксикации возможна эозинофилия. При отсутствии интоксикации кровь может долгое время не изменяться, в отдельных случаях наблюдается небольшой лимфоцитоз.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основании гистологического исследования биопсированного лимфатического узла (или органа при экстранодальной локализации опухоли); обнаруживают нарушение структуры узла, стертость его рисунка и наличие клеток Березовского – Штернберга (обязательный диагностический признак). Клиническая или только цитологическая по пунктату диагностика лимфогранулематоза не должна иметь места. В начале процесса, особенно если пораженный лимфатический узел вовлечен в банальный воспалительный процесс (при этом он может быть болезненным, быстро увеличивается на высоте инфекции и уменьшается на фоне антибактериальной терапии – лимфаденит опухолевого лимфатического узла), гистологическая трактовка биоптата может оказаться невозможной (поэтому на высоте инфекции биопсия лимфатического узла нежелательна). В этих случаях приходится прибегать к повторной биопсии увеличенных плотных лимфатических узлов (ни в коем случае не следует биопсировать мягкие, неувеличенные лимфатические узлы в расчете на «системность» процесса: эта опухоль не первично-множественная, а метастазирует, как и другие опухоли лимфатических узлов).

Лечение проводят по определенным схемам, что при отсутствии органных поражений позволяет добиться выздоровления у большинства больных. Основные программы лечения заключаются в назначении 2–4 курсов полихимиотерапии, затем в поэтапном облучении всех основных групп лимфатических узлов (как пораженных, так и неизмененных) по обе стороны диафрагмы, облучении селезенки или ее ложа (если нет признаков распространения опухоли за пределы лимфатических узлов, селезенку обычно удаляют) и последующем назначении полихимиотерапии. Суммарно до и после облучения проводят обычно 6 курсов полихимиотерапии. Для облучения используют источники высоких энергий, позволяющие достичь поглощенной дозы на очаг без тяжелого повреждения кожи. Область первоначального поражения желательно облучать более высокой дозой. Полихимиотерапия по эффективности почти не уступает лучевому лечению.

Назначают циклофосфан, винкристин, прокарбазин (натулан) и преднизолон в течение двух недель с последующим двухнедельным перерывом. Препараты назначают в следующем порядке: циклофосфан – 600 мг/м² внутривенно или мустарген – 6 мг/м² (все дозы для взрослых) в 1-й и 8-й день цикла, винкристин – 2 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день цикла, прокарбазин (натулан) – 100 мт/м² в день внутрь ежедневно с 1-го по 14-й день цикла, преднизолон – 40 мг/м² в день, внутрь с 1-го по 14-й день цикла с отменой его в один день полностью.

Преднизолон назначают только в 1, 4, 8 и 12-м циклах. В остальных циклах лечение проводят без преднизолона. Желательно чередовать курсы химиотерапии, при которых мустарген сменяет циклофосфан, или проводить курсы с адреабластином, блеомицином, CCNV. При наличии соответствующих условий полихимиотерапию и облучение можно проводить в основном амбулаторно. Иногда (при выраженной тошноте и рвоте) приходится госпитализировать больных для внутривенного введения цитостатиков. При полиневрите, вызванном введением винкристина (чаще у стариков или при тяжелом поражении печени), препарат заменяют винбластином.

Существуют и другие схемы полихимиотерапии. Применение монохимиотерапии для начала лечения противопоказано.

Прогноз трудовой и прогноз в целом определяются не формальной распространенностью процесса, а результатами лечения. Сейчас выздоравливают до 60–80 % больных при программном лечении.

Профилактика болезни не разработана. Профилактика рецидивов – выполнение программы лечения и соблюдение необходимого режима. Возникновению рецидивов способствуют инсоляция, беременность, роды. Беременность допустима не ранее чем через 2 года от начала ремиссии.