Текст книги "Шизофрения: книга в помощь врачам, пациентам и членам их семей."

Когда начинается процесс заболевания?

Этот вопрос вызвал в последние годы оживлённую полемику среди исследователей шизофрении и привёл к развитию некоторых интересных теорий (см. ниже). Важно чётко определить, как начинается процесс заболевания, поскольку от этого зависит его профилактика.

Становится всё более очевидным, что по крайней мере в четверти случаев шизофрении изменения в мозгу, приводящие к заболеванию, начинаются в ранние годы, хотя реальные симптомы болезни проявляются в позднем подростковом возрасте или приблизительно в 20 лет. Доказательства, которые указывают на ранние изменения в мозгу, включают исследования осложнений при беременности и родах, а также пору года, на которые приходятся последние – зима или весна, – незначительные физические аномалии, местность рождения или раннего воспитания и, наконец, микроскопические изменения, обнаруженные посмертно у некоторых больных и явно произошедшие во время развития мозга.

У всех ли людей, страдающих шизофренией, есть подобные изменения или это справедливо только для определённой подгруппы? Мы пока не знаем ответа на вопрос. Известно лишь, что ранние изменения мозга встречаются примерно у четверти людей с шизофренией. Это показало, например, наше исследование 27 пар однояйцевых близнецов, один из которых страдал шизофренией, а другой – нет. В возрасте до пяти лет в семи парах (26 %) были очевидны неврологические или поведенческие различия, несмотря на то что симптомы шизофрении у поражённого близнеца проявились лишь много лет спустя.

Ещё предстоит выяснить, является ли группа людей с ранними изменениями клинической подгруппой, то есть имеют ли они другую причину болезни. Или у всех людей с шизофренией процесс заболевания зарождается в раннем возрасте, но пока не может быть измерен? Это один из самых важных вопросов, стоящих в настоящее время перед исследователями шизофрении.

Факты о шизофрении, изложенные выше, подтверждены и не вызывают споров. В отличие от того, как они соотносятся с шизофренией с точки зрения причинно-следственных теорий.

Теории о причинах шизофрении

Один из самых примечательных фактов о шизофрении заключается в том, что исследователи середины XIX века были ближе к истине относительно её причин, чем исследователи середины XX века. К 1830-м годам и в Великобритании, и в Соединённых Штатах большинство специалистов по психическим заболеваниям проявляли единодушие в том, что безумие – это болезнь мозга. В Великобритании, например, Уильям А.Ф. Браун заявил, что «безумие… порождается органическими изменениями в мозгу». Исследователи усердно изучали мозг душевнобольных после их смерти, но результаты оказывались противоречивыми, поскольку имеющиеся методы были недостаточны для обнаружения отклонений. В 1867 году Генри Модсли признал, что «важные молекулярные или химические изменения могут происходить в тех внутренних глубинах, к которым мы ещё не получили доступа… [и] ввиду их отсутствия делать вывод о том, что их не существует, всё равно что слепому утверждать, что не существует цветов, или глухому – что не существует звуков».

Невероятно, но через сто лет после того, как Браун, Модсли и их коллеги обсуждали безумие как болезнь мозга, их потомки психиатры исследовали безумие как продукт плохого воспитания или стремления узко трактовать поведение как правильное и неправильное. Ни в одной другой области медицины, а возможно и во всей науке, исследования не ходили кругами так долго, как в психиатрии.

Начиная с последней четверти XX века исследования шизофрении наконец-то вернулись в верное русло. В настоящее время задача состоит в том, чтобы синтезировать быстро накапливающиеся данные в стройную теорию, а затем доказать их правильность. Мне вспоминается сонет Эдны Сент-Винсент Миллей, в котором описывается «метеоритный дождь из фактов», которые «лгут неоспоримо»:

 
Каждый день мы прядём нити мудрости,
Которая сможет избавить нас от болезней.
Но у нас нет ткацкого станка, чтобы соткать из них полотно.
 

Основное препятствие на пути к выстраиванию стройной теории о возникновения шизофрении – вопрос гетерогенности: шизофрения является одной болезнью или многими? Большинство исследователей предполагают последнее, но это не является установленным фактом. Можно привести доводы в пользу противоположного подхода – что у большинства случаев шизофрении может оказаться одна главная причина. Доктор Льюис Томас отмечал, что сифилис, туберкулёз и пернициозная анемия отличаются поразительным разнообразием проявлений и мало кто из учёных считал, что они могут представлять собой единую болезнь. Однако в конечном итоге для каждого случая была установлена одна причина – спирохета, туберкулёзная палочка и недостаток витаминов. Похожая ситуация может обстоять и с шизофренией (а возможно, и с биполярным расстройством).

В этом разделе будут кратко изложены теории о причинах возникновения шизофрении. Важно помнить, что многие из этих теорий не являются взаимоисключающими, и окончательным ответом может стать их комбинация. Помимо этого, должен предупредить, что сам провожу исследование, которое посвящено инфекционным причинам возникновения шизофрении, поэтому могу быть не совсем объективен в отношении конкурирующих теорий.

Генетические теории

Генетические теории шизофрении получили широкое распространение с 1960-х годов, когда биологические исследователи выдвинули их в качестве альтернативы психоаналитическим теориям. Изначально многие генетики считали, что шизофрения вызывается доминантным или рецессивным геном. У семей, в которых было более одного больного члена семьи, брались образцы крови, на основании которых предпринимались попытки выявить предполагаемые гены. К 1990-м годам гены-кандидаты были обнаружены на каждой из двадцати трех хромосом, но ни один из них не оказался связан с шизофренией. Тогда исследователи решили, что шизофрения должна вызываться множеством генов, оказывающих небольшой эффект, а не несколькими генами, оказывающими значительный эффект. Расшифровка генома человека в 1990-х годах позволила искать их по всему геному благодаря так называемому полигеномному поиску ассоциаций. В результате многочисленных попыток были выявлены однонуклеотидные полиморфизмы в сотнях генов, оказывающих очень незначительный эффект. Стало ясно, что если шизофрения действительно является генетическим заболеванием, то она гораздо сложнее, чем предполагалось ранее.

Большинство современных генетических теорий шизофрении предполагают, что гены сами по себе не являются причиной заболевания, а скорее делают человека более восприимчивым к развитию болезни, если он также подвергается воздействию определенных факторов окружающей среды. Идентификация этих факторов широко обсуждается, но к ним могут относиться родовая травма, инфекционные агенты, факторы питания, иммунодефицит и т. д. В настоящее время предпринимаются попытки связать предполагаемые гены восприимчивости с конкретными факторами окружающей среды в так называемом взаимодействии гена и среды. Несмотря на то что Национальный институт психического здоровья (англ. National Institute of Mental Health) тратит на такие генетические исследования около 100 миллионов долларов в год (по состоянию на 2016 год), результаты на сегодняшний день выглядят весьма удручающе.

Оглядываясь назад, можно найти множество причин для сомнений в том, что генетика играет главную роль в возникновении шизофрении. Например, эта теория во многом опирается на тот факт, что шизофрения передаётся от одного члена семьи другому, а значит, должна это делать на генетическом уровне. Однако туберкулёз тоже может передаваться в рамках одной семьи, но не потому, что за это ответственен какой-то ген. Теоретически инфекционные агенты могут вызывать шизофрению и создавать видимость генетического заболевания. Например, нечто похожее демонстрирует Toxoplasma gondii, инфекционный паразит, переносимый кошками, о котором пойдёт речь ниже. Документально подтверждено, что он вызывает токсоплазмоз в семейных группах из-за контакта с общим источником воды и пищей (козьим молоком), которые были инфицированы, и заражёнными кошками, живущими в семье. Известно также, что паразит может передаваться от инфицированной беременной матери к плоду. Ещё более тревожным является тот факт, что у животных паразит может передаваться половым путём в сперме самцов, а у мышей – от матери к потомству на протяжении пяти поколений. Может ли такое произойти у человека – неизвестно, но это наглядно демонстрирует, что всё, что передаётся по наследству, не обязательно является генетическим.

Исследования близнецов стали ещё одним фундаментом генетических теорий шизофрении, особенно в отношении её распространённости среди однояйцевых (монозиготных) близнецов по сравнению с разнояйцевыми (дизиготными). Генетики часто утверждают, что частота совпадения по шизофрении среди однояйцевых близнецов составляет около 50 %. Однако, когда исследования ограничиваются сплошными выборками, такими как скандинавские национальные реестры близнецов, этот показатель выглядит уже по-другому – 28 %. Используя сомнительные предположения и сомнительные статистические методы, генетики часто утверждают, что наследуемость шизофрении составляет 80 % и более. Такие оценки не имеют под собой никаких оснований.

Существуют дополнительные причины сомневаться в том, что шизофрения является в первую очередь генетическим заболеванием. Одна из самых веских – «парадокс шизофрении», то есть тот факт, что она продолжает существовать, несмотря на низкий уровень рождаемости и высокую смертность. Действительно, примерно с 1830 по 1950 год подавляющее большинство людей с тяжёлой формой шизофрении находились в психиатрических больницах, не имея возможности иметь потомство, однако это не повлияло на распространённость этого заболевания – более того, по всей видимости, она возросла.

В итоге можно сказать, что гены почти наверняка играют определённую роль в возникновении шизофрении, но эта роль гораздо скромнее, чем считалось ранее. Скорее всего, существуют гены восприимчивости, которые повышают вероятность заболевания, если человек подвергается воздействию определенных агентов окружающей среды, инфекционных или иных. Тот факт, что шизофрения не является в первую очередь генетическим заболеванием, также следует рассматривать как хорошую новость, поскольку в противном случае мы не смогли бы ничего с ней поделать. Негенетические причинные факторы более восприимчивы к изменениям.

Воспалительные, инфекционные и иммунологические теории

Данные теории в последнее десятилетие набрали популярность и сегодня считаются наиболее перспективными. Они рассматриваются вместе, поскольку взаимосвязаны: например, инфекционный агент может активировать иммунную систему и вызвать воспаление. Основной причиной поразительного роста интереса к этим теориям в последние годы стало генетическое открытие, заключающееся в активации генов на участке хромосомы 6, который контролирует воспалительный и иммунный ответ организма на инфекцию. Это наиболее яркая находка среди всех генетических исследований шизофрении, проведённых за последние два десятилетия.

Доказательства, связывающие воспаление с процессом заболевания шизофренией, весьма убедительны. Они заключаются в повышении уровня белков, связанных с воспалением, в крови, спинномозговой жидкости и тканях мозга умерших людей с шизофренией, особенно тех, кто болел уже несколько лет. Такие повышения были обнаружены и у тех, кто лечился антипсихотиками, и у тех, кто никогда не получал лечения. В этом контексте наиболее интересен С-реактивный белок, который оказался повышен у 28 % людей с шизофренией. Другие белки, связанные с воспалением, называются цитокинами.

Также есть исследования, в которых сообщается об активации клеток микроглии, которые реагируют на воспаление, – это служит дополнительным доказательством того, что в мозгу человека с шизофренией происходит воспаление.

Иммунологические отклонения при шизофрении изучаются уже почти столетие, включая различные измерения иммунного ответа и функции лимфоцитов. Бо́льшая часть этих исследований проводилась преимущественно в Европе, особенно Восточной, и имела ограниченное влияние на американских исследователей. В связи с недавним интересом к воспалению иммунологические исследования переживают возрождение.

Что касается конкретных инфекционных агентов, которые могут вызывать некоторые случаи шизофрении, то в опубликованных исследованиях сообщалось о повышенном уровне антител к широкому спектру вирусов, включая вирус герпеса 1 и 2, цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр, грипп, вирус Коксаки, полиомиелит, краснуху, корь и паротит. Некоторые из этих исследований проводились на людях с шизофренией, а другие – на беременных женщинах, родивших людей, у которых впоследствии развилась шизофрения. Главным центром подобных инфекционных исследований в течение последних двух десятилетий была Лаборатория нейровирусологии развития Стэнли при Медицинском центре Университета Джона Хопкинса (англ. Stanley Laboratory of Developmental Neurovirology at the Johns Hopkins University Medical Center) в Балтиморе и связанное с ней исследовательское подразделение в больнице Шеппард-Пратт.

В настоящее время наибольший интерес в качестве инфекционного агента, вызывающего шизофрению, представляет не вирус, а паразит – Toxoplasma gondii, переносимый кошками. В более чем восьмидесяти исследованиях сообщается, что у людей с шизофренией и связанными с ней психозами повышено содержание антител именно к T. gondii. В четырёх отмечено, что люди, страдающие этим заболеванием, чаще, чем контрольные группы, жили в детстве в доме с кошкой, но в двух других исследованиях этого не было обнаружено. Известно, что T. gondii вырабатывает дофамин, что представляет интерес, поскольку считается, что у людей, страдающих шизофренией, уровень дофамина повышен. Эпидемиологически между токсоплазмозом и шизофренией существует много общего, а некоторые антипсихотики, как было показано, подавляют T. gondii. Наконец, исследование, проведённое в Китае, обнаружило, что наличие антител к T. gondii на момент поступления в университет значительно повышает вероятность того, что в течение последующих четырёх лет у студента будет диагностирован психоз.

Новый аспект воспалительно-инфекционно-иммунологической теории шизофрении – возможность участия кишечника человека в процессе заболевания. Становится всё более очевидным, что огромное количество бактерий, вирусов и других инфекционных агентов, в совокупности называемых микробиомом, играет важную роль в регулировании нашей иммунной системы, включая иммунную систему мозга. Эта ось «кишечник – мозг», как её называют, плохо изучена, но считается, что она действует благодаря прямой связи с блуждающим нервом, высвобождению химических веществ микробиомом и/или активации иммунной системы мозга. Такие исследования дают начало терапевтическим попыткам воздействовать на микробиом с помощью пробиотиков, как описано в главе 7. Это всего лишь один из новых подходов к лечению шизофрении, порождённых исследованиями воспалительных, инфекционных и иммунных аспектов заболевания.

Нейрохимические теории

Эти теории доминировали в исследованиях шизофрении с 1960-х годов и до недавнего времени наряду с генетическими. Особое место в них занимали нейротрансмиттеры – химические вещества, передающие сообщения между клетками мозга. Среди нейротрансмиттеров исследователи отмечали дофамин, потому что амфетамин, который высвобождает дофамин, вызывает симптомы, похожие на шизофрению. Кроме того, было обнаружено, что первые антипсихотики блокируют дофамин, поэтому стало широко распространено предположение, что его избыток вызывает шизофрению и что антипсихотические препараты действуют именно потому, что блокируют дофамин. Увы, четыре десятилетия исследований дали мало доказательств, которые подтвердили бы эту теорию а некоторые новые антипсихотики, похоже, работают без блокирования дофамина.

Глутамат, другой нейромедиатор, в последние годы также рассматривается как перспективный кандидат в вопросе возникновения шизофрении. Интерес к нему во многом обусловлен тем, что наркотик фенциклидин (или «ангельская пыль») вызывает симптомы, похожие на шизофрению, и также блокирует глутамат, который является основным возбуждающим нейромедиатором в мозгу и часто работает в паре с ГАМК (гамма-аминомасляной кислотой), основным тормозным нейромедиатором. В отличие от дофамина, существует множество доказательств того, что и глутамат, и ГАМК каким-то образом участвуют в возникновении шизофрении.

Однако известно более ста нейротрансмиттеров, и становится всё более очевидным, что они сложным образом взаимодействуют друг с другом. Таким образом, когда один из них отклоняется от нормы, он влияет на следующий, а затем на следующий и так далее. Исследователи шизофрении изучают и другие нейрохимические вещества. Значительный интерес представляет группа нейропептидов, некоторые из них также действуют как нейротрансмиттеры. Эндорфины – один из видов нейропептидов. Другая группа нейрохимических веществ, вызывающая значительный интерес, – это вещества, участвующие в передаче сообщений внутри клеток (внутриклеточная сигнализация).

Несомненно, у людей с шизофренией наблюдаются некоторые нейротрансмиттерные и другие нейрохимические нарушения, но остаётся много вопросов о том, являются ли эти нарушения причиной или следствием процесса заболевания. Если да, то что вызывает сами аномалии? Некоторые исследователи объединяют генетические теории с нейрохимическими в попытке заполнить пробелы, но обоснованность такого подхода ещё предстоит выяснить.

Пренатальные теории развития шизофрении

Эти теории сегодня на фоне других выглядят изящно и эффектно. Они основаны на гипотезе, что в период развития мозга что-то идёт не так. Во время жизни плода нейроны производятся со скоростью 250 000 в минуту. Затем они должны мигрировать в ту часть мозга, где им место, и дифференцироваться в определенный тип нейронов. Наконец, во время жизни плода начинается процесс обрезки лишних нейронов, который продолжается по меньшей мере до трёх лет после рождения. Очевидно, что этот процесс достаточно сложный и длительный, поэтому вполне вероятно, что на каком-то его этапе что-то может пойти не так.

Сторонники пренатальных теорий развития шизофрении фокусируются не на том, что вызывает шизофрению, а на том, когда начинается заболевание. Они считают, что проблемы в развитии теоретически может вызвать любой из множества агентов – гены, инфекционные агенты, алкоголь, химические вещества, лекарства, радиация, недоедание или сильный стресс. Как резюмирует один из таких исследователей, возможные агенты включают «наследственную энцефалопатию или предрасположенность к травмам окружающей среды, инфекцию или постинфекционное состояние, повреждение в результате иммунологического расстройства, перинатальную травму или энцефалопатию, воздействие токсинов на ранних этапах развития, первичное метаболическое заболевание или другие события раннего развития». Как только первоначальное повреждение произошло на критическом этапе развития мозга, ущерб уже нанесён. Однако в большинстве случаев его последствия становятся заметны не сразу, за исключением, возможно, неспецифических признаков, таких как нарушение координации или поведенческие проблемы в детстве. Когда мозг созревает, согласно перинатальной теории появляются признаки и симптомы шизофрении.

Перинатальные теории развития шизофрении согласуются с фактами, которые подробно были рассмотрены ранее, – незначительными физическими аномалиями, осложнениями при беременности и родах, а также избытком зимних и весенних родов. Сторонники этих теорий также ориентируются на животные модели развития заболевания, для чего жизненно важным структурам мозга (например, гиппокампу, префронтальной коре) намеренно наносится ущерб, пока животное ещё находится в состоянии зародыша, а затем обнаруживается, что, достигнув половой зрелости, оно ведёт себя ненормально. В одном из таких исследований крыса с повреждённым гиппокампом аномально реагирует на химические вещества, повышающие уровень дофамина, что связывает перинатальные теории с дофаминовой теорией. Однако наиболее важным доказательством являются периодические сообщения о дезорганизации нейронов при шизофрении, которая могла произойти только во время развития плода.

Несмотря на свою элегантность, перинатальные теории имеют множество ограничений. Доказательства, подтверждающие их краеугольный камень – дезорганизация нейронов, – встречаются относительно редко. Животные модели также подвергаются критике как не соответствующие действительности: например, какие симптомы шизофрении человека эквивалентны симптомам шизофрении у крыс? Можно также возразить, что если процесс заболевания шизофренией действительно начинается в большинстве случаев во время вынашивания плода, то почему мы не видим более мелких физических аномалий, судорог и умственной отсталости? Наконец, перинатальные теории, как и нейрохимические, являются теориями патофизиологии, или болезни, и оставляют без ответа вопрос о том, что является первопричиной.