Текст книги "Шизофрения: книга в помощь врачам, пациентам и членам их семей."

План лечения первого эпизода психоза

Как всё вышеописанное применить в реальном лечении пациента? Как выбрать препарат для человека, у которого психотическое расстройство развилось впервые? По возможности выбор должен осуществляться психиатром совместно с пациентом и его семьёй. Это не только продемонстрирует уважение к больному и его близким, но и гораздо лучше вовлечёт их в лечебный процесс и поможет соблюдению режима приёма лекарств. Как говорится в статье на эту тему, совместное принятие решений также «предоставляет [пациенту и семье] модель для оценки преимуществ и недостатков лечения в контексте восстановления после постановки диагноза, связанного с серьёзным психическим расстройством». Мне доводилось лечить пациентов, которые отлично осознавали, что больны, и даже могли в зависимости от своего самочувствия самостоятельно увеличивать и уменьшать дозу антипсихотических препаратов в определённых пределах. К сожалению, подобный совместный подход возможен далеко не для всех больных шизофренией. Многие пациенты имеют различную степень анозогнозии, поэтому отрицают, что с ними что-то не так. Такие пациенты часто нуждаются в принудительном лечении, как описано в главе 10.

Возможный план лечения человека с впервые возникшим психозом показан на рис. 7.1. Если больной склонен к насилию или суициду, лучше всего для лечения подойдёт клозапин, но часто его нельзя назначать сразу, так как необходимо начинать с низкой дозы и постепенно её увеличивать. Поэтому нужно стабилизировать состояние таких пациентов на другом антипсихотике, а затем перевести на клозапин через несколько недель. План лечения также предлагает, что вопрос о стоимости будет поднят на ранних этапах, поэтому, если ответственность за расходы будут нести больной и его семья, начинать следует с наименее дорогостоящих антипсихотиков. Назначение людям препаратов, которые они не могут себе позволить, – это рецепт, выписанный в никуда. Если высока вероятность того, что больной психозом не будет добровольно принимать лекарства, целесообразно начать с одного из инъекционных антипсихотиков длительного действия.

Далее по плану лечения необходимо решить проблему увеличения веса, являющуюся самым неприятным побочным эффектом применения антипсихотических препаратов, поскольку оно сопровождается повышением уровня сахара в крови и/или липидов. Если у пациента уже есть избыточный вес или преддиабет, а также если увеличение веса может рассматриваться им как серьёзная катастрофа, то имеет смысл начать лечение антипсихотическими препаратами, которые в меньшей степени способны вызвать этот побочный эффект, что также отражено на рис. 7.1.

Для всех остальных людей рекомендуется использовать оланзапин или рисперидон для начального курса терапии, поскольку эти антипсихотики получили наивысшую оценку эффективности, за исключением клозапина, как описано выше. Если в ходе начального курса лечения будут наблюдаться седативный и сексуальный побочные эффекты или двигательные расстройства, на рис. 7.1 перечислены для использования альтернативные препараты. Если пациент не реагирует на какой-то один стандартный антипсихотик, стоит попробовать второй или начать приём клозапина. Недавнее исследование, проведённое в Европе, показало, что реакция на второй стандартный препарат, если на первый её не было, также может не наступить. Таким образом, придётся перейти на клозапин как наиболее эффективный антипсихотик, чтобы как можно скорее ослабить психотические симптомы. Этот план предполагает, что требовать от человека, чтобы он принимал два стандартных антипсихотика до начала приёма клозапина, нет необходимости.

Рис. 7.1. План лечения впервые возникшего психоза

Доза и продолжительность

Оптимальность дозы антипсихотических препаратов для каждого конкретного человека сильно зависит от генетических факторов, всасываемости препарата из кишечника, способности препарата преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в мозг, а также других неизвестных факторов. Обычная суточная доза для разных антипсихотиков, приведённая в табл. 7.1, является средней; некоторым людям требуется меньшее количество препарата, другим – большее. Индивидуальная вариабельность дозировки антипсихотиков была продемонстрирована в исследовании, в котором группе пациентов давали 20 мг флуфеназина, а затем измеряли уровень препарата в крови. Разница между самым низким и самым высоким уровнем была сорокакратной. Поэтому, когда речь идёт об антипсихотиках, гибкость в назначении дозировки – важнейший аспект. Некоторые пациенты могут лучше себя чувствовать при приёме минимальных доз, тогда как другим для достижения такого же эффекта потребуется мегадоза.

Вариабельность доз также зависит от пола и расы больного. Как правило, женщинам требуются более низкие дозы лекарств, чем мужчинам. Представителям разных рас для достижения одинакового эффекта потребуются разные дозы препарата из-за различий в распределении ферментов, метаболизирующих антипсихотические препараты. Исследования показывают, что белым и афроамериканцам требуется примерно одинаковая доза, латиноамериканским пациентам – меньшая, а азиатам – самая низкая из этих четырёх групп. Разумеется, это всего лишь статистические обобщения, которые не могут предсказать потребности каждого конкретного человека из-за индивидуальных различий в уровнях ферментов. Также общепризнано, что лучше всего начинать лечение с низкой дозы антипсихотика и медленно её повышать, при этом, если пациент склонен к насилию или суициду, ему может потребоваться более высокая доза. Аналогично при прекращении приёма антипсихотика дозу следует снижать постепенно.

Когда человек проходит лечение первого эпизода шизофрении, как долго следует принимать антипсихотик, прежде чем признать его недейственным? Учитывая большой разброс уровней антипсихотиков в крови пациентов, принимающих одинаковые дозы одного и того же препарата, неудивительно, что они реагируют на них по-разному. Некоторым людям с острой шизофренией требуется три дня, чтобы почувствовать эффект от лечения, в то время как другим – три недели или даже три месяца. Рекомендуется взять за правило следующее: если по истечении двух недель симптомы пациента не улучшились, следует попробовать другой антипсихотик. Если же наступило некоторое улучшение, приём антипсихотика следует продолжать не менее восьми недель, поскольку улучшение может нарастать в течение шестнадцати недель или дольше. По данным одного из исследований, «многие пациенты с первым эпизодом реагируют на лечение одним антипсихотическим препаратом в период с 8-й по 16-ю неделю».

Как долго следует продолжать приём антипсихотика после первого эпизода психоза? Это спорный вопрос, на который должны ответить совместно сам пациент, его семья и лечащий врач. С одной стороны, мы знаем, что четверть людей, переживших эпизод психоза, вряд ли заболеют снова. Однако у нас нет надёжного способа выявить, входит ли в их число данный конкретный пациент. С другой стороны, в недавних исследованиях сказано, что люди, которые продолжают принимать антипсихотические препараты в течение длительного времени, лучше себя чувствуют как в краткосрочной, так и в долгосрочной (10-летней) перспективе. Так что, делая выбор, следует серьёзно рассмотреть предикторы исхода (см. главу 4). Если предположить, что они благоприятны и человек хорошо реагирует на медикаментозное лечение, я бы предложил очень медленно снижать дозу антипсихотика и в конце концов прекратить его приём через несколько месяцев. Если симптомы повторяются, приём антипсихотика следует немедленно возобновить.

У больных шизофренией рецидивы происходят с разной частотой. У одних после прекращения приёма лекарств симптомы значительно усиливаются в течение нескольких дней, в то время как другие могут оставаться без симптомов в течение нескольких месяцев. Рецидив симптомов может наступить внезапно или очень медленно.

Если у человека было два или более эпизода шизофрении, скорее всего, ему придётся продолжать принимать лекарства в течение многих лет. Я советую им думать, что они больны диабетом, поэтому приём лекарств необходим, чтобы чувствовать себя лучше и вести относительно свободную от симптомов жизнь. Временами им может требоваться более высокая доза, а временами – более низкая, и нужно стараться поддерживать её на минимальном уровне, но так, чтобы не допустить повторного появления симптомов. Оптимальная доза будет сильно варьироваться от пациента к пациенту. В прошлом проводились исследования с прерывистым дозированием, когда антипсихотик назначался при наличии симптомов, но прекращался во время ремиссии. Такие исследования показали, что прерывистая дозировка не подходит большинству людей. С возрастом больные шизофренией часто нуждаются в снижении дозы антипсихотических препаратов, а некоторые пожилые люди могут вообще прекратить приём лекарств.

Учитывая непостоянство реакции на антипсихотические препараты, люди с шизофренией и их семьи должны вести записи о лечении. В них должны быть указаны препарат, дозировка, реакция, побочные эффекты и продолжительность приёма. Это может быть очень полезно для предотвращения повторных неудачных попыток и сэкономит недели проб и ошибок при приёме лекарств в будущем. Непостоянная реакция на лечение – ещё одна причина, по которой так важны команды психологической медицинской помощи, непрерывно ведущие одного пациента (см. главу 9). Если за больным шизофренией в течение многих лет наблюдает один психиатр и одна команда, вероятность хорошего исхода значительно возрастает.

Клозапин – самый эффективный антипсихотик

Клозапин («Клозарил») – золотой стандарт лечения шизофрении, единственный антипсихотик, эффективность которого была доказана в ходе многочисленных исследований. В 1993 году он даже попал на обложку журнала Time. Также это единственный антипсихотик, который продемонстрировал снижение агрессивного поведения и суицидальных мыслей у принимавших его пациентов и был одобрен для этих целей Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Исследования показали, что благодаря клозапину количество арестов и обращений в отделения неотложной помощи людей с шизофренией заметно снизилось, как и количество преждевременных смертей, что особенно важно. Данный препарат также позволяет сэкономить деньги за счёт уменьшения количества госпитализаций: в исследовании 2016 года утверждается, что при правильном использовании клозапина Управление здравоохранения ветеранов (англ. Veterans Health Administration) экономит 80 миллионов долларов в год.

Несмотря на столь радужную картину, в Соединённых Штатах клозапин используется редко. В настоящее время его получают только 4 % больных шизофренией, в то время как в Германии этот показатель составляет 20 %, в Австралии – 35 %, а в различных регионах Китая – от 25 до 60 %. Наиболее важной причиной такой низкой цифры в Соединённых Штатах является репутация клозапина как препарата, вызывающего снижение количества белых кровяных телец (агранулоцитоз), как описано ниже. Другая причина заключается в том, что это непатентованный препарат, поэтому ни одна из фармацевтических компаний его не продвигает. Вместо этого они тратят миллионы долларов на то, чтобы убедить специалистов в области психического здоровья выписывать новейшие антипсихотики, которые менее эффективны, а стоят при этом очень дорого.

Значительные побочные эффекты, которые вызывает приём клозапина, также мешают росту его популярности. Если седативный эффект можно смягчить благодаря приёму перед сном, то увеличение веса, как и в случае с оланзапином («Зипрекса»), остаётся серьёзной проблемой. Также пациенты могут жаловаться на избыточное слюноотделение, запоры и иногда недержание мочи. Но самым важным побочным эффектом является то, что у восьми из тысячи человек клозапин вызывает снижение количества белых кровяных телец – состояние, называемое агранулоцитозом, которое, если позволить ему продолжаться, может привести к летальному исходу. По этой причине пациент должен сдавать анализ крови каждую неделю в течение первого полугодия после начала приёма этого препарата, затем каждые две недели в течение следующего полугодия, после – каждый месяц. Общий анализ крови покажет, если уровень лейкоцитов опустится ниже 3500/мм или абсолютное число нейтрофилов – ниже 2000/мм. Если не следить за этим показателем, снижение уровня лейкоцитов может привести к летальному исходу. Однако раз анализ крови теперь является обязательным, клозапин следует считать таким же безопасным, как и другие антипсихотики. В 2007 году на рынке появился генетический тест, с помощью которого можно предсказать, у каких пациентов с большей вероятностью может развиться агранулоцитоз. Польза его при этом невелика, поскольку он не даёт точного ответа, а лишь делит пациентов на группы с низким и высоким риском.

Из-за риска агранулоцитоза клозапин обычно не используется в качестве препарата первого выбора, однако ни один человек с шизофренией не может считаться резистентным к лечению, пока он не попробует принимать клозапин. Этот препарат особенно подходит людям с шизофренией, для которых агрессия, суицидальные мысли или поздняя дискинезия являются серьёзными проблемами. Испытание клозапина должно продолжаться в течение двенадцати недель в дозе от 500 до 800 мг в день, хотя некоторые пациенты реагируют и на меньшую. Многие врачи оценивают уровень клозапина в крови, чтобы убедиться, что он находится на терапевтическом уровне, и рекомендуют, чтобы он составлял не менее 350 нг/мл. Существуют доказательства того, что более высокие уровни клозапина в крови более эффективны, чем низкие, хотя пациенты сильно различаются по необходимой им дозе из-за индивидуальных различий в метаболизме данного препарата. В 2017 году вышла полезная книга о клозапине, написанная покойным Льюисом Оплером и другими* (см. «Рекомендуем прочитать»), а один пациент, которому помог данный антипсихотик, даже основал фонд CURESZ, пропагандирующий его использование (www.curesz.org).

Мониторинг: принимает ли человек антипсихотик?

Несоблюдение режима приёма лекарств больными шизофренией ведёт к рецидивам и повторной госпитализации (см. главу 10). Существует множество причин, по которым люди не принимают лекарства, но самая распространённая заключается в том, что они не считают себя больными, то есть речь идёт об анозогнозии, как описано в главе 1.

Существует несколько вариантов, помогающих людям с шизофренией не пропускать приём антипсихотических препаратов. Для тех, кто прячет таблетки за щёку или под язык, а затем выплёвывает, существует несколько антипсихотиков, которые быстро распадаются во рту и всасываются. Это выпускаемые в форме таблеток рисперидон («Риспердал М-Таб»), арипипразол («Абилифай Дискмелт»), оланзапин («Зипрекса Зидис») и клозапин («Клозарил ФазаКло»).

Многие антипсихотики также выпускаются в жидком виде, что может быть полезным для людей, которые испытывают трудности с глотанием таблеток, а также для тех, кто прячет их за щеками. Недостатком использования таких препаратов является сложность в определении необходимой дозы лекарства, а также значительно бо́льшая стоимость. Жидкий антипсихотик обычно добавляют в сок (но не в грейпфрутовый), и в большинстве случаев его не следует запивать кофе, чаем или колой, поскольку считается, что кофеин увеличивает скорость всасывания препарата и, соответственно, повышает его уровень в сыворотке крови. В жидком виде выпускаются варианты хлорпромазина («Торазин»), флуфеназина («Проликсин»), галоперидола («Халдол»), локсапина («Локситан»), тиоридазина («Мелларил»), трифлуоперазина («Стелазин»), арипипразола («Абилифай») и рисперидона («Риспердал»).

Убедиться в том, что человек принимает антипсихотические препараты, можно, проверив их уровень в крови. Это делается регулярно для клозапина и может быть сделано для других антипсихотиков, хотя в таком случае может потребоваться проводить анализ в более специализированной лаборатории. Проверка уровня препарата в крови также бывает полезна, если есть сомнения, стоит ли назначить человеку более высокую дозу антипсихотика. Например, у некоторых людей антипсихотики плохо всасываются в кишечнике и/или быстрее метаболизируются, и им требуются более высокие дозы, чем обычно, чтобы достичь терапевтического уровня в крови.

В 2017 году появилась ещё одна возможность следить за тем, чтобы люди принимали антипсихотические препараты. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование таблеток со встроенным датчиком. Когда таблетка попадает в желудок человека и распадается, датчик посылает сигнал на устройство, которое имеет вид пластыря. Прикреплённые к коже, эти устройства в свою очередь могут быть запрограммированы на отправку сообщения о том, что лекарство было принято, на любой удалённый компьютер или мобильное устройство. Таким образом, люди, которым сложно помнить о том, что нужно принять лекарство, могут соблюдать режим приёма. Данный вид препаратов был опробован на больных туберкулёзом и показал хороший результат. Для лечения шизофрении Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило в 2017 году антипсихотик с таким действием, им стал арипипразол («Абилифай»), который продаётся под названием «Абилифай МайСайт». В 2018 году месяц приёма обходился в 1650 долларов.

Инъекции антипсихотиков длительного действия

Самый надёжный метод, который помогает убедиться, что человек принимает антипсихотики, – использование препарата в виде инъекций длительного действия. В табл. 7.2 перечислены имеющиеся в наличии антипсихотики, в том числе два первого поколения (флуфензин и галоперидол) и четыре второго поколения (арипипразол, оланзапин, рисперидон и палиперидон). Большинство из них вводится в виде инъекций каждые две-четыре недели, хотя арипипразол («Аристад») можно вводить каждые шесть недель, а палиперидон («Инвега Тринза») – каждые три месяца. Инъекции можно делать как в верхнюю часть руки (дельтовидная мышца), так и в заднюю часть тела (ягодичная мышца), и это одинаково эффективно. Очень важно, прежде чем вводить инъекции длительного действия, сначала наладить приём препарата с помощью таблеток и оценить возможные побочные эффекты.

Эффективность антипсихотиков длительного действия хорошо известна. В нескольких исследованиях сообщается, что инъекции длительного действия снижают количество рецидивов на 30 % по сравнению с пероральными антипсихотиками. А в одном утверждается, что такой вид препаратов смог значительно сократить количество эпизодов насилия со стороны людей с шизофренией. Большой интерес представляет исследование 2017 года, проведённое в Швеции, в котором сообщается, что «среди пациентов с шизофренией применение инъекционных препаратов длительного действия связано с примерно 30 %-ным снижением риска смерти, если сравнивать с эффектом от приёма пероральных средств». Несмотря на эти данные, инъекционные антипсихотики длительного действия используются для лечения больных шизофренией в США примерно в два раза реже, чем в большинстве европейских стран.

Лекарства, которые нужно попробовать, когда уже ничего не помогает

Многие люди, страдающие шизофренией, лишь частично реагируют на существующие антипсихотики, включая клозапин («Клозарил»). Как же лечить таких людей? Каким будет подходящий для них вариант лечения? Лучше всего использовать комбинацию двух или более антипсихотиков или добавить к приёму основного препарата ещё один – вспомогательный. Такие варианты называются полифармаци́ей или полипрагмази́ей и являются обычной практикой, которая применяется для лечения других заболеваний, таких как гипертония, диабет и эпилепсия. Так что в ситуации с шизофренией подобный подход является относительно новым.

Для некоторых пациентов полифармация может оказаться полезной, но она сопряжена с большими расходами, а также с определённым риском, который может возникнуть при взаимодействии препаратов. Дополнительное лекарственное средство способно повлиять на антипсихотик, снизив его уровень в сыворотке крови, что уменьшит его эффективность, или повысив – тогда вырастает и вероятность проявления побочных эффектов. Также возможна ситуация, когда дополнительные препараты не оказывают влияния на антипсихотик, но в сочетании могут вызвать, например, сильное седативное воздействие, как в случае одновременного приёма антипсихотика и барбитурата.

Есть лекарственные сочетания, которые не влияют на антипсихотик, но вызывают изменения в действии какого-то из препаратов. Например, некоторые антипсихотики, принимаемые с препаратом для разжижения крови «Кумадином», могут увеличить время свёртывания крови. Поэтому больные шизофренией и их родственники обязательно должны спрашивать лечащего психиатра о взаимодействии лекарств. Большинство фармацевтов могут получить эту информацию в компьютерных базах данных лекарств.

Комбинирование антипсихотиков – обычное дело. По данным исследований, в США «33 % пациентов принимают два антипсихотика и почти 10 % – три». Хотя подобный подход широко используется, нет исследований, которые бы показали, что комбинация лекарств более эффективна, чем один препарат. Обычно комбинация состоит из одного антипсихотика первого поколения и одного антипсихотика второго поколения или двух антипсихотиков второго поколения. Важно, чтобы лечащий врач знал о препаратах достаточно и умел грамотно подбирать комбинации. Не имеет смысла сочетать очень похожие антипсихотики. Например, рисперидон («Риспердал») и палиперидон («Инвега») практически идентичны. Флуфеназин («Проликсин»), перфеназин («Трилафон») и трифлуоперазин («Стелазин») – всё это фенотиазины пиперазина, поэтому их комбинирование не имеет особого смысла.

Многие препараты были опробованы в качестве дополнения к существующим антипсихотикам. Наиболее распространёнными являются те, что используются при эпилепсии (противосудорожные средства), поскольку некоторые из них эффективны при лечении биполярного расстройства. К ним относятся вальпроевая кислота («Депакен»), вальпроат («Депакот»), карбамазепин («Тегретол»), ламотриджин («Ламиктал») и топирамат («Топамакс»). Карбамазепин определённо не следует сочетать с клозапином, поскольку он также может снижать уровень лейкоцитов в крови. Несмотря на многочисленные исследования, нет никаких доказательств того, что эти препараты эффективны в лечении шизофрении, хотя они могут хорошо показывать себя в некоторых случаях шизоаффективного расстройства. То же самое можно сказать и о литии – стандартном средстве для лечения биполярного расстройства, которое, за исключением редких случаев, не приносит пользы при шизофрении.

Бензодиазепины, такие как диазепам («Валиум»), лоразепам («Ативан») и клоназепам («Клонопин»), иногда используются в качестве вспомогательных препаратов при шизофрении для снижения тревоги и возбуждённого состояния или для облегчения засыпания. Доказательства их эффективности весьма скромны. Бензодиазепины не следует принимать одновременно с клозапином, кроме как под строгим медицинским наблюдением, из-за опасности тяжёлого, даже смертельного, лекарственного взаимодействия. Кроме того, бензодиазепины, если принимать их в течение нескольких месяцев, вызывают привыкание, а при резком прекращении приёма – синдром отмены, например судороги.

Антидепрессанты часто используются в качестве вспомогательных препаратов для больных шизофренией, страдающих депрессией или имеющих преимущественно негативные симптомы. Чаще всего используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как флуоксетин («Прозак»), сертралин («Золофт»), пароксетин («Паксил»), флувоксамин («Лувокс») и циталопрам («Селекса»). Некоторые врачи утверждают, что эти препараты улучшают негативные симптомы, кроме депрессии, но результаты пробного лечения не были последовательными. СИОЗС повышают уровень многих антипсихотиков в крови, так что это также может быть механизмом их эффективности. Другие антидепрессанты, такие как тразадон («Дезирел») и миртазапин («Ремерон»), иногда используются для помощи пациентам, страдающим бессонницей.

При комбинировании второго препарата с антипсихотиком всегда нужно быть осторожным, чтобы не добавить лекарство с теми же проблемными побочными эффектами. Это касается препаратов, вызывающих увеличение веса, оказывающих другие метаболические побочные действия, в сочетании с антипсихотиком второго поколения, обладающим такими же свойствами. Пример: вальпроевая кислота («Депакен»), вальпроат («Депакот») и миртазапин («Ремерон»). Это не значит, что этого не следует делать, но необходимо помнить о кумулятивности побочных эффектов.

В последние годы всё чаще в качестве вспомогательных препаратов для лечения шизофрении испытываются лекарства, полезные при лечении других заболеваний. Некоторые из них имеют большой потенциал, хотя для проверки их эффективности необходимы дополнительные исследования. Особенно интересны противовоспалительные препараты, поскольку известно, что воспаление является частью процесса заболевания шизофренией (см. главу 5). Есть сообщения о положительных исследованиях аспирина, целекоксиба и миноциклина. Для женщин, страдающих шизофренией, хорошо себя показали как вспомогательные препараты эстроген и ралоксифен. Большой интерес вызывает применение омега-3 жирных кислот (рыбьего жира) на ранних стадиях шизофрении. Фолат, витамин группы В природного происхождения, также открывает определенные перспективы для людей с шизофренией, у которых низкий уровень фолиевой кислоты. Подробную информацию об этих дополнительных препаратах можно найти в публикации 2012 года «Дополнительные методы лечения шизофрении и биполярного расстройства: что попробовать, когда у вас не осталось идей»* (см. «Рекомендуем прочитать»).