Текст книги "Справочник практического врача. Книга 1"

ЛЕЙКОЗЫ. Лейкоз – опухоль кроветворной системы, возникающая из кроветворных клеток и первично поражающая костный мозг. Разделение лейкозов на две основные группы – острые и хронические – определяется строением опухолевых клеток: к острым отнесены лейкозы, клеточный субстрат которых представлен бластами, а к хроническим – лейкозы, при которых основная масса опухолевых клеток состоит преимущественно из зрелых элементов.

Основной причиной возникновения лейкозов являются хромосомные аберрации. Наиболее распространенные мутагенные факторы: ионизирующее излучение, воздействие определенных химических веществ (соединения бензола, цитостатические препараты – имуран, циклофосфан, лейкеран, кармустин, мелфалан, мустарген, вепезид). Вероятность возникновения острых лейкозов среди больных, получавших цитостатическую терапию (так называемые вторичные лейкозы), повышается в сотни раз. Интервал до появления лейкоза после воздействия ионизирующего излучения составляет 5-10 лет, а после химиотерапии – 2 года с максимумом 6-10 лет. Индуцированные лейкозы отличаются от спонтанных как особыми клиническими (нередко предшествующая дебюту опухоли миелодисплазия, резистентность лейкоза к проводимому лечению, плохой прогноз), так и цитогенетическими особенностями. К последним относятся часто выявляемые при вторичных лейкозах моносомия или делеция хромосом 5-й и 7-й, трисомия 8-й хромосомы, структурные перестройки 3-й и 11-й хромосом. Показана предрасполагающая к лейкозам роль наследственных дефектов в миелоидной и лимфатической ткани. Описаны наблюдения доминантного и рецессивного наследования хронического лимфолейкоза, отмечена низкая заболеваемость этим лейкозом в некоторых этнических группах и повышенная – в других. Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а нестабильность генома, предрасполагающая родоначальные миелоидные или лимфоидные клетки к лейкозной трансформации. Определенную роль в возникновении лейкозов и лимфом играют иммунодефицитные состояния и вирусы. Например, ВИЧ-инфицированные страдают первичной лимфомой ЦНС в сотни раз чаще, чем в остальной популяции, причем в большинстве случаев эта опухоль связана у них с инфекцией вирусом Эпштейна – Барр.

При любом лейкозе происходит бесконтрольный рост и расселение по организму клона опухолевых лейкозных клеток – потомков одной мутировавшей клетки. Нестабильность генома этих клеток обусловливает появление в первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных средств отбираются наиболее автономные. Этим феноменом объясняются прогредиентность течения лейкозов, их уход из-под контроля цитостатиков, изменения локализации опухолевого роста, что и составляет существо опухолевой прогрессии, свойственной злокачественному росту.

Основную массу хронических лейкозов составляют опухоли доброкачественные, которым не свойственна опухолевая прогрессия на протяжении длительного срока болезни. В массе клеток этих опухолей нет новых субклонов, их морфология и места распространения остаются постоянными, они не уходят из-под контроля цитостатиков вплоть до финального обострения, когда их течение и морфология соответствуют либо острым лейкозам, либо саркомам.

ЛЕЙКОЗЫ ОСТРЫЕ. Острый лейкоз – злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются бластные клетки.

Острый лимфобластный лейкоз чаще встречают в детском возрасте и после 40 лет. Острый миелобластный лейкоз одинаково встречается во всех возрастных группах.

Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими поломками в костном мозге, угнетением нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезенка, печень, лимфатические узлы) и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, легкие) органы.

В основу классификаций острых лейкозов положены внешний вид и цитохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетические особенности. Интенсивное изучение цитогенетических и иммунологических особенностей гемобластозов привело к принятию классификации ВОЗ (1999). В соответствии с ней выделяют следующие варианты острых миелоидных лейкозов (OMЛ): острый миеломонобластный лейкоз (как вариант – OMЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16) (p13q22) или t(16;16) (p13;q11)), OMЛ с 11q23 (MLL) дефектами, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый панмиелоз с миелофиброзом, острые бифенотипические лейкозы, OMЛ с мультилинейной дисплазией и вторичный OMЛ.

Острые лимфобластные лейкозы подразделяют не только в соответствии с цитогенетическими нарушениями, но и в зависимости от экспрессии иммунологических маркеров – CD (кластеры дифференцировки), которые указывают на степень зрелости составляющих опухоль клеток. В нашей стране и большинство гематологов за рубежом выделяют детский вариант острого лимфобластного лейкоза, имеющий хороший прогноз.

Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная» слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Повышение температуры тела, интоксикация – частые симптомы нелимфобластных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки – частый признак острых лимфобластных лейкозов, но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминальной стадии. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты.

Наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых – миелобластный и миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена температура тела. Бластные клетки имеют структурные ядра с нежной сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит азурофильную зернистость или палочки Ауэра, которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При остром миелобластном лейкозе иммунофенотип бластных клеток HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD70-/+, CD15-/+, TdT-/+, при цитогенетическом исследовании иногда выявляются дефекты хромосом 5-й или 7-й, транслокация t(9; 22).

При миеломонобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только эти вещества, но и альфанафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда; альфанафтилэстераза подавляется фторидом натрия. Иммунофенотип: HLA-DR, CD15, CD14+/-, CD33>CD13, CD34-/+, слабая экспрессия CD4. Цитогенетические нарушения: перестройки 11q23 в 35 % случаев, Inv(16) или t(16;16), в большинстве случаев М4 с выраженной эозинофилией.

Острые лимфобластные лейкозы чаще встречаются у детей. Как правило, с самого начала протекают с лимфоаденопатией, увеличением селезенки, иногда с оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге – тотальный бластоз. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1–2 нуклеолами, беззернистную цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра.

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко; до последнего времени он характеризовался быстротой течения. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВС-синдромом. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент атипических бластов. Бластные клетки различной величины и формы имеют цитоплазму, густо заполненную в одних клетках крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся и на ядре, в других – мелкой обильной азурофильной зернистостью; нередки палочки Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Иммунофенотип: HLA-DR(-), CD13, CD15, CD33, CD34-/+, иногда экспрессируется Т-клеточный антиген CD2. Цитогенетические нарушения: t(15;17). Если транслокация не выявляется цитогенетическими методами, перестройка гена RAR определяется молекулярно-биологически. Иногда определяются вариантные транслокации t(11;17), t(5;17), что прогностически соответствует плохому ответу на химиотерпию.

Острый монобластный лейкоз встречается относительно редко. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной, но более выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрильных цифр. Частый симптом – гиперплазия слизистой оболочки десен из-за лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относительно сохранен гранулоцитарнный росток, наряду с бластами обнаруживается много зрелых, в большей или меньшей степени уродливых моноцитов. Бластные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими нуклеолами и серовато-голубую цитоплазму иногда со скудной азурофильной зернистостью. Цитохимически выявляется положительная реакция на α-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия, слабоположительная реакция на пероксидазу и липиды. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима. Иммунофенотип и хромосомные нарушения идентичны таковым при миеломонобластном лейкозе.

Острый мегакариобластный лейкоз встречается очень редко. Для него характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариобластов (клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными выростами), а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (более 100 · 10⁴ в 1 мкл), но может быть и тромбоцитопения. Иммунофенотип: HLA-DR-/+, CD33+/-, CD34, CD41, CD61. Острый мегакариобластный лейкоз – наиболее часто встречающийся тип острого лейкоза у детей с трисомией 21.

Острый эритромиелоз встречается сравнительно редко. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Клинические симптомы прогрессирования нормо– или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2 %), нерезкая иктеричность из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда мегалобластического типа, иногда с наличием многоядерных эритробластов и недифференцированных бластных клеток. В отличие от других форм острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференцируются до стадии эритрокариоцита или до эритроцита. Острый эритромиелоз часто трансформируется в острый миелобластный лейкоз. Иммунофенотип: HLA-DR, CD13-/+, CD33+/-, CD34, слабая экспрессия CD4, зрелые формы экспрессируют гликофорин. Цитогенетические нарушения: специфических дефектов нет. Иногда определются моносомии или делеции 7-й или 5-й хромосомы.

Нейролейкемия – одно из частых осложнений острого лейкоза, реже хронического миелолейкоза. Нейролейкемия – это лейкемическое поражение (инфильтрация) оболочек мозга. Особенно часто это осложнение встречается при остром лимфобластном лейкозе детей, реже – при других формах острого лейкоза. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжелый тип опухолевого роста).

Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов. Отмечают стойкую головную боль, повторную рвоту, вялость, раздражительность, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов и менингеальные знаки. В цереброспинальной жидкости высокий бластный цитоз. Обнаружение высокого цитоза и бластных клеток в ликворе – более ранний признак нейролейкемии, чем описанная клиническая картина. При внутримозговых метастазах – картина опухоли мозга без цитоза.

Картина периферической крови. Подозрение на лейкоз возникает при наличии следующих изменений периферической крови: нормохромная нормоцитарная анемия; лейкопения; лейкоцитоз с бластозом – необязательный признак острого лейкоза. Нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); «лейкемический провал» – в периферической крови бласты и зрелые формы без промежуточных; при остром миелобластном лейкозе в цитоплазме бластов можно обнаружить азурофильные гранулы, палочки Ауэра; появление в периферической крови несвойственных для нее промиелоцитов, миелоцитов, обнаружение агранулярных нейтрофилов является вспомогательным диагностическим признаком.

Пункция костного мозга (стернальная пункция) – основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза. Изредка аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с выраженным фиброзом, что чаще встречается при миелобластных вариантах.

Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток существенно более 5 % и до тотального бластоза (диагноз можно считать установленным при бластозе в несколько десятков процентов); морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетен (за исключением острого эритромиелоза); мегакариоциты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Определение морфологии бластных клеток методом световой микроскопии.

Цитохимическое исследование – основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят в целях выявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при острых лимфобластных лейкозах определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, поскольку микроскопическая картина сходна с таковой при остром миелоидном лейкозе, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетатэстеразу. При острых миелобластных лейкозах – положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу. ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза.

Иммунофенотипирование бластов проводится автоматизированным методом – на проточном цитофлюориметре или имму но ферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии. Последний имеет то преимущество, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Иммунофенотипирование позволяет определить с помощью моноклональных антител наличие или отсутствие различных специфических мембранных, цитоплазматических и ядерных антигенов на бластных клетках. Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики острых лимфобластных лейкозов, а также в трудных случаях дифференциальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.

Цитогенетическое исследование бластных клеток не только является важным диагностическим методом, но и свидетельствует о прогнозе болезни.

Другие обязательные первичные методы исследования.

Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счет бластов указывает на нейролейкемию, повышенное давление ликвора – на внутричерепную гипертензию, обусловленную поражением твердой мозговой оболочки.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение тени средостения за счет увеличения внутригрудных лимфатических узлов, лейкемиды в легких.

Биохимический анализ крови, электро– и эхокардиография необходимы для определения исходных показателей функций жизненно важных органов и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку применяемые цитостатики обладают кардио-, гепато– и нефротоксичными свойствами.

УЗИ увеличение печени и селезенки, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах.

Лечение проводят только в условиях специализированного отделения (гематологического, онкологического), при наличии изоляторов (боксов), реанимационного оборудования, отделения переливания крови. Для проведения частых инфузий, трансфузий показана катетеризация центральной вены.

Полихимиотерапия направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, состоит из нескольких этапов, различна при лимфобластных и миелобластных лейкозах. Дозы вводимых препаратов зависят от площади поверхности тела больного, рассчитываемой по соотношению массы тела и роста пациента. Включает в себя фазу индукции (достижения) ремиссии, консолидации (закрепления) ремиссии, реиндукции (усиление терапии для элиминации возможного остаточного опухолевого клона), профилактики нейролейкемии и поддерживающей терапии. Начинать лечение химиопрепаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя.

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ). Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-ОЛЛ, который лечат по иной программе).

К группе стандартного риска относят больных с Common пре-пре-В, пре-В и Т-ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет; не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 000/мкл; при получении ремиссии в течение первых 4 нед терапии. К группе высокого риска относятся больные: с ранним пре-пре-В-ОЛЛ, билинейным ОЛЛ, в возрасте от 15 до 50 лет; Common пре-пре-В, пре-В и Т-ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9; 22), экспрессии миелоидных маркеров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 000/мкл; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.

Протокол стандартного риска

Индукция ремиссии (в среднем продолжается 2 мес). Используют комбинации винкристина в разовой дозе 1,4 мг/м² (не выше 2 мг) в/в, преднизолона в дозе 60 мг/м² внутрь, даунорубицина в дозе 45 мг/м² в/в, 5000 ЕД L-аспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м² в/в, цитарабина в дозе 75 мг/м² в/в, 6-меркапторпурина 60 мг/м² внутрь и 6 люмбальных пункций с интратекальным 15 мг метотрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина.

Консолидацию ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17, 31, 35-й нед лечения. Применяют в/в вепезид 120 мг/м² и цитарабин 75 мг/м².

Реиндукцию ремиссии проводят с 21 по 26 нед лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.

Поддерживающую терапию проводят метотрексатом 20 мг/м² в/в и 6-меркаптопурином 60 мг/м² внутрь через 3–4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.

Протокол высокого риска

Терапия группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводится жесткая консолидация двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4–5 нед (рубомицин 45 мг/м в/в, цитарабин 100 мг/м² в/в, циклофосфамид 400 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м², но не более 2 мг в/в и преднизолон 40 мг/м² внутрь).

После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводится постконсолидационная терапия, включающая:

(A). Протокол лечения стандартного риска начиная с 6-недельной реиндукции с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия 6-меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимых с интервалом 3 мес в течение 2 лет.

(B). Ротирующие курсы RACOP, СОАР (циклофосфамид 400 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м² в/в, цитарабин 60 мг/м² в/в, преднизолон мг/м² внутрь) и СОМР (циклофосфамид 1000 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м² в/в, метотрексат 12,5 мг/м² в/в дважды и преднизолон 100 мг внутрь). Поддерживающая терапия не проводится.

Полихимиотерапия В-лимфобластного лейкоза и пре-В-лимфобластных и Т-лимфобластных лимфосарком отличается тем, при лечении этих форм используются высокие дозы метотрексата (1500 мг/м²), циклофосфана (1000 и 1500 мг/м²), L-аспарагиназы (10 000 ЕД).

При Т-лимфобластном лейкозе и лимфосаркоме проводится облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.

Острые миелобластные лейкозы. «Золотым» стандартом полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов является программа «7+3».

Индукция ремиссии. Цитарабин в/в капельно каждые 12 ч по 100 мг/м² в течение 7 дней, даунорубицин в разовой дозе 60 мг/м² в/в через 2 ч после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводится 2 курса, продолжительность курса 21–28 дней.

Консолидация ремиссии – 2 курса «7+3».

Поддерживающая терапия курсами «7+3» с 6-недельным интервалом в течение года с заменой рубомицина на 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м² дважды в день внутрь.

При гиперлейкоцитозе выше 100 000/мкл перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксимочевиной в дозе 100–150 мг/кг веса до снижения числа лейкоцитов ниже 50 000/мкл. Если на фоне гиперлейкоцитоза развивается спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляется интерстициальное поражение легких – усиление сосудистого рисунка (признаки «лейкоцитарных стазов»), необходимо проведение 2–4 сеансов лекафереза.

Полная ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга менее 5 % бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 100 000/мкл. Первая контрольная пункция проводится на 14-21-й день после первого индукционного курса.

Профилактика нейролейкемии проводится только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах OMЛ с гиперлейкоцитозом и включает периодическое интратекальное введение трех препаратов (см. Протокол лечения острых лимфобластных лейкозов) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.

Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промиелоцитарного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата ол-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA принимают внутрь в дозе 45 мг/м² в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но общей продолжительностью не более 90 дней). Такая терапия позволяет получить 85–96 % ремиссий и 5-летнюю выживаемость у 78 % больных. В 25 % случаев при терапии ATRA развивается так называемый ретиноидный синдром, характеризующийся фебрильной лихорадкой без признаков инфекции, дыхательной недостаточностью, кровохарканьем, рентгенологической картиной легких, напоминающей респираторный дистресс-синдром, гипотензией, почечной и печеночной недостаточностью. Это грозное осложнение, которое может стать непосредственной причиной смерти этих больных. Необходимо срочное назначение дексаметазона в дозе 20 мг/м²/сут, с постепенным снижением дозы после купирования ATRAсиндрома. При необходимости – перевод больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).

ATRA при ОПЛ применяется только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15; 17). При ее отсутствии или вариантных формах транслокаций ол-транс-ретиноевая кислота неэффективна.

Сопутствующая терапия проводится для борьбы с инфекциями при агранулоцитозе, снижения интоксикации, обусловленной системной токсичностью химиопрепаратов, лизисом опухоли. Обязательные анализы: общий анализ крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы крови, тромбоцитов, содержание гемоглобина) – 2–3 раза в неделю (при нарастающей цитопении – чаще); биохимический анализ крови (показатели функций почек, печени); кислотно-основное состояние; ЭКГ – ежемесячно. После каждого курса; эхо-КГ (фракция изгнания) – перед началом химиотерапии и после каждого очередного курса.

Частота исследований увеличивается в зависимости от показаний (нарастающая цитопения, нарушение функций почек, печени, сердечная недостаточность и т. д.).

Профилактика инфекций – главное условие выживания пациентов с нейтропенией, возникшей вследствие химиотерапии.

Необходима полная изоляция пациента, строгий санитарно-дезинфекционный режим – влажные уборки с антисептическими средствами (до 4–5 раз в сутки), проветривание и УФО палат с экранизацией больного, по возможности – специальная система кондиционирования боксов ламинарными потоками стерильного воздуха; использование одноразового инструментария, стерильной одежды медицинским персоналом, масок, обуви.

При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериологическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринов, аминогликозидов, полусинтетических пенициллинов, меронема, тиенама. При вторичных подъемах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками, обычно эмпирически применяют противогрибковые средства (амфотерицин В, дифлюкан) и противовирусные препараты – ацикловир. При пневмоцистных пневмониях применяют высокие дозы внутривенного бисептола – 120 мг/кг в сутки (т. е. доза триметоприма 20 мг/кг/сут), при цитомегаловирусных инфекциях применяется ганцикловир.

Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить препараты гранулоцитарного (нейпоген) и гранулоцитарно-макрофагального (граноцит) колониестимулирующих факторов. При острых миелобластных лейкозах эти препараты относительно противопоказаны.

Заместительная терапия необходима при тромбоцитопении, глубокой анемии, нарушениях свертывания крови.

Трансфузия эритроцитной массы показана в случаях, когда содержание гемоглобина менее 60 г/л при клинических проявлениях анемии, перед предстоящим введением цитостатиков (одышка, сердцебиение при незначительных физических нагрузках).

Трансфузия тромбоцитной массы или тромбоконцентрата (снижает риск кровотечений) показана при появлении петехиальной кровоточивости на фоне содержания тромбоцитов менее 20 000/мкл. При остром промиелоцитарном лейкозе, характеризующемся выраженным геморрагическим синдромом, критический, требующий трансфузий, показатель содержания тромбоцитов может составлять 50 000/мкл и выше. Нередко трансфузии тромбоцитной массы сочетают с трансфузиями свежезамороженной плазмы (СЗП) для потенцирования антигеморрагического эффекта, поскольку нередко помимо тромбоцитарного гемостаза нарушается и плазменный.

При компенсированном состоянии больного следует ограничить показания к заместительной терапии во избежание заражения гепатитом и сенсибилизации.

Трансплантация костного мозга и периферических стволовых клеток крови. Применяется аутотрансплантация костного мозга и стволовых клеток крови, полученных от самого пациента в полной ремиссии, или аллотрансплантация от родственного или неродственного донора. Показаниями к трансплантации: прогностически неблагоприятный острый лейкоз в первой ремиссии, во второй и последующих ремиссиях, при неполных ремиссиях (бластоз в костном мозге не более 20 %) – только аллотрансплантация. Оптимальный донор для аллотрансплантации – однояйцовый близнец или сибс.

Перед операцией проводят химиотерапию в сверхвысоких дозах, изолированно или в сочетании с тотальным облучением тела (в целях полного уничтожения лейкозных клеток).

Для аутотрансплантации используют костный мозг или стволовые клетки крови, собранные в период ремиссии.

Основное осложнение – реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распознающих антигены реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 7-100 дней после трансплантации, отсроченная – через 6-12 мес. Основные органы-мишени – кожа (дерматит), желудочно-кишечный (диарея) и печень (токсический гепатит). Для лечения РТПХ применяют циклоспорин в дозе 3 мг/кг в сутки до купирования клинических проявлений с постепенной последующей отменой препарата (не более 25 % дозы препарата в неделю).

На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, контаминированность конкретного больного вирусами гепатитов, цитомегалии, Эпштейна – Барр.

ЛЕЙКОЗЫ ХРОНИЧЕСКИЕ.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелоидная опухоль, возникающая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распространенный из всех лейкозов составляет 20 % всех взрослых и 5 % всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в заболеваемости.

Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.

Патогенез. На уровне очень ранней клетки-предшественницы происходит транслокация t(9; 22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph'-noзитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита XMЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.

Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза.

1-я стадия, развернутая. В периферической крови обнаруживаются нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия. Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 1-2-3%. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов.

2-я стадия, переходная. В периферической крови увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты 20–30 %); базофилия. Тромбоцитоз, реже – тромбоцитопения. Бластов – до 10 %. В костном мозге – многоклеточность, выраженный сдвиг гранулопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов, содержание бластов около 10 %.